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多核巨細胞形成型腫瘍溶解性HSVが誘導する細胞死に関与する細胞死メカニズムの同定

多核巨细胞形成溶瘤 HSV 诱导细胞死亡的细胞死亡机制的鉴定

基本信息

批准号：
22K15553
负责人：
鈴木拓真
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

単純ヘルペスウイルスでがんを治療する腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（oHSV）の有効性を増強する方法のひとつとしてoHSVを多核巨細胞形成型に改変する方法が有望視されているものの、実用化には至っていない。私たちの最近の研究により、多核巨細胞形成に正常細胞を巻き込んだ際に細胞死が速やかに誘導されることが見出され、多核巨細胞形成に正常細胞が巻き込まれてしまうことが、多核巨細胞形成型oHSVの感染拡大が停滞してしまう要因となりうることが明らかとなった。この問題を克服することができれば、より高い感染拡大能を有するoHSVの開発が可能となりうることから、本研究では正常細胞とがん細胞が共存する環境において多核巨細胞形成型oHSVが誘導する細胞死の特性を解析することにより、関与する細胞死メカニズムの同定を試みた。まずはじめに、複数のがん細胞株および正常細胞由来株を用いることにより、正常細胞とがん細胞が共存する環境において生じる多核巨細胞形成死が特定の細胞株を用いた場合に生じるものではないことを確認した。ウイルス感染による多核巨細胞形成の発生から細胞死が生じるまでの形態をタイムラプス撮影にて観察することにより、ある特定の細胞死の特徴を呈していることが示唆された。この細胞死を制御することが報告されている分子について、がん細胞株あるいは正常細胞由来株における発現を確認したところ、多核巨細胞死が誘導されやすい細胞においてはその分子が比較的高発現しており、がん細胞株においてはほとんど発現していないことが明らかとなった。この分子の多核巨細胞死への関与をさらに詳細に検討するために、高発現細胞から遺伝子をクローニングし、強制発現株の作成を試みたところ、正常細胞由来株と同程度の発現量を示す細胞株の樹立に成功した。この細胞株を用いることにより、多核巨細胞死に関与する細胞死メカニズムについて引き続き検討する。

The method of improving the solubility of oHSV is expected to be used in the treatment of tumor. In recent studies, it has been found that polynuclear giant cell formation in normal cells leads to rapid cell death and induction, and polynuclear giant cell formation in normal cells leads to rapid cell death and induction. This study was conducted to analyze the characteristics of cell death induced by polynuclear giant cell forming oHSV in normal cells and in cells coexisting with each other. In the case of cell culture, the number of cell strains and the number of normal cell strains are determined. The development of multinucleated giant cells, the development of cell death, the development of morphological changes, the development of specific cell death characteristics, and the development of cell death. This report indicates that the molecular level of cell death is higher than that of normal cell origin, and the molecular level of multinucleated giant cell death is higher than that of normal cell origin. The relationship between the molecular death of multinucleated giant cells and the production of stress cells was discussed in detail. The production of normal cells from the same strain was successfully demonstrated. This cell line is used in the treatment of multiple giant cells.