Novel companion diagnostics of drug resistance to molecularly targeted therapy in lung cancer

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本研究のEGFR遺伝子変異陽性肺がん症例の治療前の腫瘍検体を用いた免疫染色の結果、腫瘍内AXL高発現およびp53発現はそれぞれ26％、53.3%を占め、また、収集した臨床情報から得た情報をもとに、AXL高発現はオシメルチニブの効果において効果不良因子であったが明らかになった。さらに、我々のコホートやTCGAデータベース解析にてAXLとPD-L1の発現は有意な相関を示すことが明らかになった。追加解析で、AXL高発現およびPD-L1陽性の症例ではオシメルチニブの無増悪生存期間のさらなる短縮がみられ、AXL高発現およびPD-L1陽性はより強い効果不良因子であった。また、細胞株を用いた実験で、EGFR遺伝子変異を有するBa/F3細胞にAXL遺伝子を導入することで、導入前と比較してオシメルチニブの感受性が有意に減弱すること、およびAXL高発現がcMYCを介してPD-L1発現の亢進を誘導させるということが明らかになった。これまでに、複数のがんで腫瘍内AXLタンパク発現が予後不良因子ということが報告されているが、今回、我々はEGFR遺伝子変異陽性肺がんに対する第3世代EGFR阻害薬であるオシメルチニブの効果においても、腫瘍内AXLタンパク発現が効果不良因子であることを示せた。しかし、これだけでなく、さらにAXL蛋白が発現亢進を誘導するPD-L1も陽性となるような症例においては、より予後が不良であり、これら二つの発現の有無を組み合わせて評価することでEGFR遺伝子変異陽性肺がんにおけるオシメルチニブの治療効果をより精密に予測することができ、より精度の高いコンパニオン診断法を確立できると考えている。