パーキンソン病病因分子αSynucleinの凝集化促進脂質とその責任酵素の同定

パーキンソン病 (PD)はαSynucleinの凝集が神経回路を伝搬するプリオン病であることが明らかにされつつある。αSynucleinが凝集する原因が明らかになれば、本疾患は予防可能になると考えられる。脂質関連PD原因遺伝子であるVPS13CとPLA2G6は、機能喪失変異により顕著なαSynucleinの凝集形成を伴う。さらに、ゲノムワイド関連解析から脂質代謝遺伝子がPDリスク遺伝子として同定されている。これらエビデンスから脂質恒常性の破綻がαSynucleinの凝集形成の要因であると考えられる。そこで本研究ではVPS13CおよびPLA2G6欠損ショウジョウバエを用いたオミックス解析とαSynuclein伝搬モデル哺乳類細胞およびショウジョウバエ・酵母分子遺伝学を組み合わせ、凝集リスクとなる脂質分子種と責任脂質酵素を同定することを目指した。今年度は、オミックス解析で検出したリスク脂質関連酵素群について、αSynucleinとの遺伝的相互作用をショウジョウバエの網膜電位によるスクリーニング、免疫染色による凝集性評価にて解析した。ハエで絞られた5遺伝子については、さらにαSynuclein伝搬モデル哺乳類細胞で表現型を評価し、最終的に１つの遺伝子を更なる解析に進めることとした。

パーキンソン病 (PD)はαSynucleinの凝集が神経回路を伝搬するプリオン病であることが明らかにされつつある。αSynucleinが凝集する原因が明らかになれば、本疾患は予防可能になると考えられる。脂質関連PD原因遺伝子であるVPS13CとPLA2G6は、機能喪失変異により顕著なαSynucleinの凝集形成を伴う。さらに、ゲノムワイド関連解析から脂質代謝遺伝子がPDリスク遺伝子として同定されている。これらエビデンスから脂質恒常性の破綻がαSynucleinの凝集形成の要因であると考えられる。そこで本研究ではVPS13CおよびPLA2G6欠損ショウジョウバエを用いたオミックス解析とαSynuclein伝搬モデル哺乳類細胞およびショウジョウバエ・酵母分子遺伝学を組み合わせ、凝集リスクとなる脂質分子種と責任脂質酵素を同定することを目指した。今年度は、オミックス解析で検出したリスク脂質関連酵素群について、αSynucleinとの遺伝的相互作用をショウジョウバエの網膜電位によるスクリーニング、免疫染色による凝集性評価にて解析した。ハエで絞られた5遺伝子については、さらにαSynuclein伝搬モデル哺乳類細胞で表現型を評価し、最終的に１つの遺伝子を更なる解析に進めることとした。