遺伝子発現制御法を用いた多発性硬化症の成因解明と治療探索研究

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これまで多発性硬化症モデル(Experimental autoimmune encephalomyelitis)マウスに対する生理活性ペプチド グレリンが神経障害に対して抑制的に作用することが明らかにされている(Theil MM et al. J Immunol 2009)。我々は、EAEに対するグレリン受容体選択的作動薬であるアナモレリンの治療効果およびその作用メカニズムについて研究を進行中である。EAEマウス（雄）にアナモレリンを連日腹腔内投与すると、運動障害は改善した。ヘマトキシリンエオシン染色で炎症巣は軽減し、抗MBP抗体による免疫染色で脱髄は抑制された。フローサイトメトリーでは脊髄内へのリンパ球の浸潤は減少傾向を示し、特に抗CD4抗体による免疫染色により、CD4陽性細胞の中枢神経浸潤が抑制されることがわかった。In vitro実験系としてEAEマウスの脾臓から採取したCD4陽性細胞にアナモレリンを直接添加したところ、炎症性サイトカインの遺伝子発現(TNFa、IFNg、IL-17 mRNA)はいずれも減少し、神経保護因子の遺伝子発現は変化がなかった。またグレリン受容体欠損マウスにEAEを誘導すると、アナモレリンによる神経障害抑制作用はみられなくなった。これらのことから、アナモレリンは多発性硬化症病態に対して抗炎症的に作用し、組織障害を軽減することで神経障害を軽減を示すこと、またその作用はグレリン受容体を介していることが示唆された。アナモレリンによる神経障害軽減効果は雌マウスでの実験でも認められた。