Investigation into psychiatric disorder-associated loci that influence transcriptional noises in dopaminergic neurons induced from human iPS cells

【成果の具体的内容】　ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)からドパミン作動性ニューロンへの分化誘導過程で得られた、既報の単一細胞RNA-seq（215人分）と全遺伝子型（156人分）のデータセットを解析した。データセットに含まれていたドパミン作動性ニューロン、セロトニン作動性ニューロン、上衣細胞様細胞、アストロサイト様細胞、底板前駆細胞様細胞それぞれについて、遺伝子の発現ノイズと発現平均値に影響する量的形質遺伝子座をそれぞれ網羅的に決定した（tnQTL、２万以上；eQTL、80万以上）。約80%のtnQTLにはeQTLの性質もあった。eQTLと同様に、tnQTLは遺伝子発現のシス制御領域（プロモーターやエンハンサー）に有意に濃縮していた。統合失調症のゲノムワイド関連解析によって同定された一塩基多型がtnQTLに濃縮される傾向を認めたが、有意水準（0.05）を満たさなかった。一方、既報と同様に、統合失調症のゲノムワイド関連解析によって同定された一塩基多型は、eQTLに有意に濃縮していた。【成果の意義・重要性】　発現ノイズに影響を与える遺伝子座（tnQTL）を同定できたのは、今回の研究が初めてである。この成果により、発現ノイズの生成メカニズムについて今後詳しく調べられる。また、tnQTLに統合失調症に関わる一塩基多型が濃縮される傾向は、tnQTLが統合失調症の遺伝的リスクに寄与する可能性を示唆する。今後、検索する精神疾患の対象を拡大し、統合失調症などの精神疾患の遺伝的リスクを発現ノイズという視点から検索することによって、精神疾患の病態をさらに深く理解できると期待している。

【成果の具体的内容】　ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)からドパミン作動性ニューロンへの分化誘導過程で得られた、既報の単一細胞RNA-seq（215人分）と全遺伝子型（156人分）のデータセットを解析した。データセットに含まれていたドパミン作動性ニューロン、セロトニン作動性ニューロン、上衣細胞様細胞、アストロサイト様細胞、底板前駆細胞様細胞それぞれについて、遺伝子の発現ノイズと発現平均値に影響する量的形質遺伝子座をそれぞれ網羅的に決定した（tnQTL、２万以上；eQTL、80万以上）。約80%のtnQTLにはeQTLの性質もあった。eQTLと同様に、tnQTLは遺伝子発現のシス制御領域（プロモーターやエンハンサー）に有意に濃縮していた。統合失調症のゲノムワイド関連解析によって同定された一塩基多型がtnQTLに濃縮される傾向を認めたが、有意水準（0.05）を満たさなかった。一方、既報と同様に、統合失調症のゲノムワイド関連解析によって同定された一塩基多型は、eQTLに有意に濃縮していた。【成果の意義・重要性】　発現ノイズに影響を与える遺伝子座（tnQTL）を同定できたのは、今回の研究が初めてである。この成果により、発現ノイズの生成メカニズムについて今後詳しく調べられる。また、tnQTLに統合失調症に関わる一塩基多型が濃縮される傾向は、tnQTLが統合失調症の遺伝的リスクに寄与する可能性を示唆する。今後、検索する精神疾患の対象を拡大し、統合失調症などの精神疾患の遺伝的リスクを発現ノイズという視点から検索することによって、精神疾患の病態をさらに深く理解できると期待している。