Elucidation of the regulatory mechanism of pancreatic cancer and development of novel therapeutic agents through cellular senescence of pancreatic stellate cells

点击翻译按钮获取中文摘要

膵癌周囲の線維化形成に中心的な役割を果たす膵星細胞（PSC）の細胞老化とSASP因子に着目して、新しい膵癌制御機構の解明と老化膵星細胞をターゲットした新規治療法の開発を目指して本研究を開始した。ヒトから単離したヒトPSC（hPSC）を過酸化水素と抗癌剤であるゲムシタビンで細胞老化を誘導した。細胞老化は増殖能と低下、p21とp53の発現上層、SA-β-gal活性の更新で確認した。老化膵星細胞の培養上清を収集し、膵癌細胞株に添加すると膵癌細胞の増殖能・遊走能・浸潤能が増強される。老化・非老化膵星細胞両者からtotal RNAを抽出しマイクロアレイにて解析したところ、老化膵星細胞において老化関連遺伝子群の変化とともにCXCL1、CXCL2、CXCL3といったケモカイン類が大きく上昇していた。またCXCL1は老化hPSCの培養上清中でも上昇することをELIZA法で確認した。これらCXCLs受容体の阻害剤であるSB225002とSCH-527123を加えることで、老化膵星細胞の培養上清による膵癌細胞への増殖能・遊走能・浸潤能増強効果がキャンセルされた。これらの結果により、老化膵細胞はSASP因子としてCXCL1、CXCL2、CXCL3を分泌し、これらが膵癌細胞に作用することで悪性度獲得に寄与する可能性が示された。今後は老化膵星細胞の選択的な除去・機能抑制に作用するセノリティック薬の同定を目指す。同令されたセノリティック薬の効果を細胞株や膵癌モデルマウスを用いて検討していく予定である。