遺伝子改変マウスモデルを用いた肺静脈性肺高血圧症の病態解明および新規治療法の探索

肺高血圧症（PH）は、肺動脈圧の上昇によって心臓と肺の機能障害をきたす難治性疾患である。本研究では、PHの中でも肺静脈狭窄・閉塞や左心性心疾患によって発症するPH（post-capillary PH：pc-PH）の病態を明らかにすることを目的としている。研究代表者らは、肺静脈の形成に必要不可決であることが報告されているホメオボックス転写因子Pitx2cに着目し、Pitx2c-floxedマウス系統（B6;129-pitx2tm1.1Sac/J）と筋小胞体膜蛋白サルコリピンのCreマウス系統（SLN-Cre）を交配させ、肺静脈および心房筋特異的なPitx2cコンディショナルノックアウト（cKO）マウスを樹立した。Pitx2c-cKOマウスの組織重量を8週齢にて測定したところ、Pitx2c-cKOでは両心房（特に右心房）、右心室および肺の相対重量が有意に増加し、反対に左心室の相対重量は減少していた。さらに3ヶ月齢のPitx2c-cKOマウスに対して心臓超音波検査を実施したところ、Pitx2c-cKOマウスでは右心室が著明に拡大しており、肺動脈弁輪径の拡大と、右心室流出路通過血流の速度時間積分値（VTI）の増加を認めた。またPitx2c-cKOマウスでは、左心室の拡張末期径（LVDd）、収縮末期径（LVDs）および心筋重量（LVM）が減少していた。一方で、左心室内系短縮率（%FS）や三尖弁輪収縮期移動距離（TAPSE）に差は認めず、Pitx2c-cKOマウスの心機能低下は示されなかった。心臓カテーテル検査において一部のPitx2c-cKOマウスに右心室圧の上昇を認めた。以上の結果から、Pitx2c-cKOマウスでは肺循環系が障害されている可能性が考えられた。

肺高血圧症（PH）は、肺動脈圧の上昇によって心臓と肺の機能障害をきたす難治性疾患である。本研究では、PHの中でも肺静脈狭窄・閉塞や左心性心疾患によって発症するPH（post-capillary PH：pc-PH）の病態を明らかにすることを目的としている。研究代表者らは、肺静脈の形成に必要不可決であることが報告されているホメオボックス転写因子Pitx2cに着目し、Pitx2c-floxedマウス系統（B6;129-pitx2tm1.1Sac/J）と筋小胞体膜蛋白サルコリピンのCreマウス系統（SLN-Cre）を交配させ、肺静脈および心房筋特異的なPitx2cコンディショナルノックアウト（cKO）マウスを樹立した。Pitx2c-cKOマウスの組織重量を8週齢にて測定したところ、Pitx2c-cKOでは両心房（特に右心房）、右心室および肺の相対重量が有意に増加し、反対に左心室の相対重量は減少していた。さらに3ヶ月齢のPitx2c-cKOマウスに対して心臓超音波検査を実施したところ、Pitx2c-cKOマウスでは右心室が著明に拡大しており、肺動脈弁輪径の拡大と、右心室流出路通過血流の速度時間積分値（VTI）の増加を認めた。またPitx2c-cKOマウスでは、左心室の拡張末期径（LVDd）、収縮末期径（LVDs）および心筋重量（LVM）が減少していた。一方で、左心室内系短縮率（%FS）や三尖弁輪収縮期移動距離（TAPSE）に差は認めず、Pitx2c-cKOマウスの心機能低下は示されなかった。心臓カテーテル検査において一部のPitx2c-cKOマウスに右心室圧の上昇を認めた。以上の結果から、Pitx2c-cKOマウスでは肺循環系が障害されている可能性が考えられた。