構造異常α-defensinの分解阻害機構に着目したクローン病発症機序の解明

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クローン病 (CD)は難治性の炎症性腸疾患の一つであり、腸内細菌叢の破綻 (dysbiosis)がその病態形成に関与する。これまでに小腸Paneth細胞から高次構造異常をきたした抗菌ペプチドα-defensin (還元型α-defensin)が分泌されることでCDにおけるdysbiosisを誘導することが知られているが、還元型α-defensinは本来腸管内腔のプロテアーゼにより容易に分解されることから、CDでは還元型α-defensinの分解を阻害する何らかの機構がはたらくと考えられる。本研究は、CD患者の腸管内腔において増加することが知られているプロテアーゼインヒビターα1-antitrypsin (A1A)が還元型α-defensinの分解阻害を介してCDの病態形成に及ぼす影響を解明することを目的とした。クローン病モデルマウスSAMP1/YitFcにおいて、回腸炎病態の進行に伴い便中のA1A濃度は有意に増加した。また、SAMP1/YitFc各個体の便中A1A濃度は病態の重篤度、還元型α-defensin分泌量、およびdysbiosisの指標であるα多様性の低下と正の相関を示した。さらに、in vitroにおいて、A1Aは腸管内腔におけるプロテアーゼの一種であるtrypsinによる還元型α-defensinの分解を有意に阻害した。以上より、腸管内腔におけるA1Aの増加が還元型α-defensinの分解を阻害することでdysbiosisを介したCDの病態形成に関与することを示唆し、高次構造異常α-defensinの分解阻害機構の破綻によるCDの新規病態形成メカニズムの可能性を示した。