細胞外小胞が肝臓構成細胞へ与える影響からみるNASH治療標的の探索

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非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は急速に増加している疾患であり、NASH病態の詳細な解明、新規治療法の確立は社会的な急務である。我々は、脂肪毒性により肝細胞から分泌された細胞外小胞（Extracellular vesicles：EVs）がNASH発症に寄与するという新たな知見を報告し、近年EVsがNASH進展のメカニズムを考えるうえで新たなkeyとして認知されるようになった。NASHの病態は複雑で、いまだ多くの点が不明である。我々は脂肪毒性を受けた肝細胞から分泌されるEVsは、マクロファージに作用することで炎症を惹起し、NASHを進展させることを報告している。しかし、NASH進展におけるこのEVsの、マクロファージ以外の細胞に対する役割は分かっていない。本研究は、脂肪毒性により分泌された肝細胞由来EVsが、肝臓を構成する肝細胞、クッパー細胞、星細胞、類洞内皮細胞の増殖能、炎症、線維化へ与える影響を総合的に解析し、EVsとNASH病態との詳細を検証することを目的としている。EVsが肝臓内の細胞に対しても一律にNASH進展促進へ作用するのであれば、脂肪毒性によるEVs分泌自体の阻害が新たな治療標的になり得る。一方で、EVsが作用する細胞により、NASH進展促進、あるいは保護的に働くのであれば、進展促進へ寄与する細胞へのEVsの働きを選択的に阻害することにより、効果的なNASH治療法の開発につなげることができると考えられる。このように、本研究はEVsを介したNASH病態のさらなる解明とともに、EVsを標的とした実践的な創薬への貢献が可能である。