SGLT2阻害剤の肝癌微小環境への影響

SGLT2抑制剂对肝癌微环境的影响

• 批准号: 22K16059
• 负责人: 中野 暖
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16059/
• 关键词: 肝臓癌; SGLT2; SGLT2阻害剤; 脂肪酸代謝; 電子伝達系; プリン、ピリミジン経路; ミトコンドリア; ケモカイン; 背景肝

これまでに我々は肝癌細胞株のミトコンドリア内にSGLT2が発現している事、SGLT2阻害剤を肝癌細胞株に投与することで肝癌細胞株の増殖が抑制される事、肝癌細胞株の増殖抑制効果が、アポトーシスではなく、細胞周期の低下による増殖能の低下によるものであること、さらにメタボローム解析にてSGLT2阻害剤は複数の代謝経路を変更させる効果を確認した。さらに詳細に代謝経路の変化を追求するためにプロテオーム解析を同様の実験系で行い、2つのオミックス解析を用いることでより詳細な代謝の変化を確認した。明らかに変化した経路として、１）電子伝達系、２）脂肪酸代謝経路、３）DNA合成経路であるピリン、ピリミジン経路、の3経路が主に代謝の変化を起こしていることを明らかとした。さらに我々は、病理部と共同で研究を行うことでヒトの組織を用いてSGLT2の発現についての確認を行った。腎臓の近位尿細管以外にも、心筋組織、脾臓組織、正常ヒト肝組織にもSGLT2が発現していることが確認できた。さらには胆管細胞にもSGLT2が発現していることが確認できた。一方でMultiplex解析を用い、肝細胞株であるHep3BおよびHuh7において、共にSGLT2阻害剤投与群とコントロール群におけるケモカインの発現量を比較した。その結果、SGLT2阻害剤を肝癌細胞株に投与することでCXCL1, 8, 10, M-CSFといった癌増殖に関与するサイトカインが減少することが明らかとなった。これらのことからSGLT2阻害剤は肝細胞癌を直接的および間接的に増殖抑制を起こす可能性が示唆された。

This article discusses the effect of SGLT2 inhibitor on proliferation of hepatoma cell line, the effect of SGLT2 inhibitor on proliferation of hepatoma cell line. The analysis of SGLT2 inhibitors and the change of metabolic pathways were confirmed. The detailed metabolic pathway analysis is performed in the same way as the detailed metabolic pathway analysis. 1) electronic pathway 2) fatty acid metabolic pathway 3) DNA synthesis pathway 3) metabolic pathway The Department of Pathology conducted joint research on SGLT2 and its development. SGLT2 was found in kidney tissue, muscle tissue, spleen tissue and normal liver tissue. The SGLT2 was detected in the bile duct cells. Comparison of the expression of SGLT2 inhibitors in Hep3B and Hep7 cell lines using Multiplex analysis The results showed that SGLT2 inhibitors were associated with the proliferation of CXCL1, 8, 10, M-CSF and decreased in hepatocellular carcinoma cell lines. SGLT2 inhibition is a direct and indirect inhibition of hepatocellular carcinoma.

项目成果

SGTL2 Inhibitor Suppressed Proliferation of Hepatocellular Carcinoma via Regulation of Metabolic Reprograming and Tumor- Releasing Chemokines/Cytokines: a Metabolomic and Proteomic Analysis

SGTL2 抑制剂通过调节代谢重编程和肿瘤释放趋化因子/细胞因子抑制肝细胞癌的增殖：代谢组学和蛋白质组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野 暖;Nakano Dan;中野 暖;Nakano D
• 通讯作者: Nakano D

SGLT2 Inhibitor Suppressed Proliferation of Hepatocellular Carcinoma via Regulation of Metabolic Reprogramming and Tumor- Releasing Chemokines/Cytokines: A Metabolomic and Proteomic Analysis

SGLT2 抑制剂通过调节代谢重编程和肿瘤释放趋化因子/细胞因子抑制肝细胞癌的增殖：代谢组学和蛋白质组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野 暖;Nakano Dan
• 通讯作者: Nakano Dan

SGLT2阻害剤がNASHマウスモデルの肝癌の増殖に及ぼす影響：メタボロームとプロテオームを用いたMulti-omics 解析

SGLT2抑制剂对NASH小鼠模型肝癌生长的影响：使用代谢组和蛋白质组的多组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野 暖
• 通讯作者: 中野 暖

SGLT2阻害剤がヒト肝癌細胞株の増殖と代謝におよぼす影響

SGLT2抑制剂对人肝癌细胞增殖和代谢的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Makoto Okabe;Minoru Matsuura;Hiroki Kitamoto,Satoshi Yamada,Yusuke Honzawa;Shuji Yamamoto;Hiroshi Seno;Shigenobu Kishino;Jun Ogawa;中野 暖
• 通讯作者: 中野 暖