浸透圧応答遺伝子が潰瘍性大腸炎の腸管免疫に与える影響

渗透反应基因对溃疡性结肠炎肠道免疫的影响

• 批准号: 22K16054
• 负责人: 清島 亮
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16054/
• 关键词: 潰瘍性大腸炎; 浸透圧; 浸透圧応答遺伝子; 腸管免疫

申請者らは粘膜微小環境の浸透圧変化によりtonicity-responsive enhancer-binding protein (tonEBP)をはじめとした浸透圧応答タンパクが上皮細胞ならびに間質に存在するマクロファージにおいて活性化することを見出し、かつその活性化が粘膜治癒過程と相関することを明らかにしてきた。本研究ではそれらの知見をさらに発展させ、潰瘍性大腸炎（ulceritive colitis, UC）腸管の粘膜治癒過程における浸透圧応答タンパクが腸管免疫および上皮再生に与える具体的な影響を明らかにし、粘膜治癒をエンドポイントとする新しいUC治療の開発を目標とするものである。UCマウスモデルであるデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎モデルを用いて実験を進めた。その結果、腸管浸透圧上昇によりtonEBPが発現上昇、活性化するという現象を捉えることができた。浸透圧上昇の程度により上皮細胞と炎症性マクロファージとが異なるタイミングでtonEBP活性化を起こすことは非常に興味深く、両細胞における浸透圧応答タンパクの活性化が免疫応答にどう影響を与えるか、明らかにしたいと考えている。腸管オルガノイドを用いた実験では、培養液浸透圧を上げることで上皮細胞内tonEBP発現が活性化した。オルガノイドの増殖能が極端に落ちることも確認しており、浸透圧上昇後初期における上皮内の変化は上皮脱落に向かうマウスでの減少と矛盾しない結果であった。今後、マクロファージとの相互作用について検討していきたい。

The applicant has a tonicity-responsive enhancement-binding protein (tonEBP) that is activated in the presence of epithelial cells and stroma in the mucosal microenvironment and associated with mucosal healing processes. This study is aimed to develop new insights into the development of ulcerative colitis (UC) therapy and to clarify the specific effects of mucosal healing on intestinal immune response and epithelial regeneration. UC As a result, intestinal permeability increases, tonEBP increases, and activation occurs. The degree of osmotic pressure increase in epithelial cells and inflammatory cells is different from that in tonEBP activation, which is very interesting, and the degree of osmotic pressure increase in cells is different from that in tonEBP activation, which is immune response. The expression of tonEBP in epithelial cells was activated by culture medium infiltration pressure. In the early stage after the osmotic pressure rises, the epithelium changes and the epithelium falls off. In the later stage, the epithelium decreases and the contradiction results. In the future, the interaction between the two sides will be discussed.