横紋筋融解症に伴う急性腎障害に対するメガリンASOの有用性の検討

巨蛋白 ASO 对横纹肌溶解相关急性肾损伤的有效性检查

• 批准号: 22K16244
• 负责人: 莖田 昌敬
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16244/
• 关键词: 横紋筋融解症; メガリン; ASO; 腎機能障害

本研究の目的は「横紋筋融解症を呈するマウスモデルを用いて、メガリンASO(アンチセンスオリゴヌクレオチド)の腎障害に対する有用性を検討すること」である。この目的を達成するために、①メガリンASOがどのような時間経過でメガリン蛋白質発現を抑制するか？②メガリンASOは横紋筋融解症に伴う急性腎障害に対し保護的に働くか？を明らかにすることを目的としてマウスを用いた動物実験を行っている。① メガリンASOは皮下への投与後、血液を介して各種細胞へと移行する。細胞内ではmRNAとハイブリダイズされ遺伝子発現を抑制した後、蛋白質合成を低下させる。一方で、近位尿細管の細胞膜上に発現しているメガリンはリガンドとの結合後、エンドソームとして一旦は細胞内に取り込まれるが、再度リガンドと離開し、一部は細胞膜上へとリサイクルされる。以上のことから、ASO投与後から蛋白質の発現が低下するまでの間、一定の時間が必要と推測されるが、生理的なメガリンの半減期は知られていない。そのため、まずはメガリンASO投与後の遺伝子(mRNA)、蛋白質の発現についてqPCR、免疫組織学的検査で経時的な量的変化を確認した。②メガリンASOは横紋筋融解症に伴う急性腎障害に対し保護的に働くかを検討するために、まずは50%グリセロールの両側下腿への筋肉注射により横紋筋融解症を誘導する、横紋筋融解症モデルマウスの確立を図った。グリセロール投与後の腎障害を経時的に評価することができた。

Purpose this study の は "を horizontal grain steel melting disease is す る マ ウ ス モ デ ル を with い て, メ ガ リ ン ASO (ア ン チ セ ン ス オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ド) の renal handicap of に す seaborne る usefulness を beg す 検 る こ と" で あ る. <s:1> objective を to achieve するために, ①メガリ するために ASOが <s:1> ような time passed でメガリ でメガリ protein を inhibition する ような? ②メガリ に ASO に transverse striated tendon disfusion syndrome に accompanied by う acute renal impairment に に に く く く く く? を Ming ら か に す る こ と を purpose と し て マ ウ ス を with い た animals be 験 を line っ て い る. ① メガリ へ ASO subcutaneous へ <s:1> after administration, を in the blood <s:1> て various cells へと migrate する. Intracellular で は mRNA と ハ イ ブ リ ダ イ ズ さ れ heritage 伝 son 発 now を inhibit し た after low, protein synthesis を さ せ る. Side で, proximal tubule urine の membrane に 発 now し て い る メ ガ リ ン は リ ガ ン ド と の combination, エ ン ド ソ ー ム と し て に take once は cell り 込 ま れ る が, again リ ガ ン ド と leave し, a は membrane へ と リ サ イ ク ル さ れ る. Above の こ と か ら, ASO cast and after か ら protein の 発 now low が す る ま で の need time, a certain の が と speculation among さ れ る が, physiological な メ ガ リ ン の half life は know ら れ て い な い. そ の た め, ま ず は メ ガ リ ン ASO の after he and heritage 伝 child (mRNA) and protein の 発 now に つ い て qPCR, immune histology 検 で 経 when な amount of variations of を confirm し た. (2) メ ガ リ ン ASO は に horizontal grain steel melting disease with う acute kidney handicap of に し protection of seaborne に 働 く か を beg す 検 る た め に, ま ず は 50% グ リ セ ロ ー ル の struck side lower leg へ の brawn injection に よ り horizontal grain steel melting disease induced す を る, horizontal grain steel melting モ デ ル マ ウ ス の establish を 図 っ た. Youdaoplaceholder2 evaluation of を renal impairment after グリセロ 価する とがで とがで た た た.