転写因子MondoによるPodocyte代謝調整機構の解明

转录因子Mondo阐明足细胞代谢调节机制

• 批准号: 22K16240
• 负责人: 酒井 晋介
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16240/
• 关键词: オートファジー; 解糖系; 老化; 脂質代謝; ミトコンドリア

Podocin-Cre(Podocyte特異的にCreを発現するマウス)とMondoA floxマウスを交配させ、Podocyte特異的MondoA不全マウス(KOマウス)を作成した。KOマウスを２か月齢および6か月齢まで飼育したところ、KOマウスにおいて6か月齢では体重変化がみられたが、尿蛋白や尿糖などの尿所見はみられなかった。また腎組織の染色を施行したが、KOマウスに糸球体硬化などの特異的に糸球体病変は認めなかった。そこで、高脂肪食負荷2型糖尿病モデルを作成し、疾患モデルへの影響を確認したが、6か月までの飼育では、Wild typeと比較して尿蛋白に変化はみられず、組織変化も有意な糸球体硬化の所見はみられなかった。次に、野生型マウスおよびKOマウスより単離糸球体を回収し、WBによるLC3などのAutophagy因子の評価を行った。尿細管ではMondoAの低下によりAutophagy活性の低下がみられたが、Podocyteにおいては大きな変化はみられなかった。一方で、仮説通り解糖系因子の亢進はみられ、これらは、疾患モデルにおいても同様であった。電子顕微鏡でのポドサイトの評価を行ったが、ミトコンドリアやリソソーム形態に大きな変化がみられず、PodocyteにおいてはMondoAが明らかなAutophagy　Regulatorとは言い難い結果であった。一方で、同じ腎組織である近位尿細管細胞におけるMondoAはAutophagy活性を制御し、虚血再灌流や飢餓状態においてMondoAの低下によりAutophagyが停滞することを明らかにした。近位尿細管のMondoAの低下により脂質の蓄積が低下することも明らかになり、解糖系に依存してエネルギー代謝を行っていることが判明した。以上の結果は、もともとPodocyteは解糖系を中心にエネルギー代謝を行っていることから、近位尿細管と比較してMondoAの有無によるPhenotypeの変化を起こしにくいことが想定された。

Podocin-Cre (Podocyte-specific Cre Cre するマウス) and MondoA flox さスをMating させ, Podocyte-specific MondoA incomplete マウス (KO マウス) した. KOマウスを２か月齢および6か月颢までraisingしたところ、KOマウスにおいて6か月颢では Weight change がみられたが, urinary protein, uric sugar, urinary symptoms はみられなかった.またKidney tissue の staining is performed したが, KOマウスに緸spheroid sclerosis などのspecific に縸globus disease diagnosis めなかった.そこで, high-fat food load type 2 diabetes mellitus made, disease モデルへのeffect confirmed したが, 6-month までのrearing では, Wild TypeとComparisonしてUrine proteinに変化はみられず、Tissue changeもIntentionalな糸spherical hardeningの见はみられなかった. Subaru, wild-type マウスおよびKO マウスより卸卸sphericalをrecoveryし, WBによるLC3などのAutophagy factor のvaluation価を行った. Urine thin tube MondoA's low activity and low autophagy activity, Podocyte's large size and large size. One side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, and one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, and one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, one side, and a lot of glucolytic factors, one side, one side, one side, and one side. Electronic micromirror Podo cyteにおいてはMondoAが明らかなAutophagy　Regulatorとは言い狠いRESULTSであった. One side, the same kidney tissue, proximal urine tubule cells, MondoA, Autophagy activity, control, and blood deficiency Reperfusion や hunger state に お い て MondoA の low に よ り Autophagy が stagnation す る こ と を 明 ら か に し た. The proximal urinary capillary ducts are lowered and the accumulation of lipids is lowered and lowered.かになり, glycolysis system dependence してエネルギーmetabolism を行っていることが identified した. The above results are as follows: Urine straw と comparison し て MondoA の presence or absence に よ る Phenotype の変化 を 起 こ し に く い こ と が conceived さ れ た.