X連鎖性鉄芽球性貧血における鉄依存性細胞死および鉄代謝制御の解明

X连锁铁粒幼细胞贫血中铁依赖性细胞死亡和铁代谢调节的阐明

• 批准号: 22K16294
• 负责人: 小野 浩弥
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16294/
• 关键词: フェロトーシス; X連鎖性鉄芽球性貧血; ALAS2; フェリチン; フェロポーチン; 遺伝性鉄芽球性貧血; 赤血球; モデルマウス

本研究ではX連鎖性鉄芽球性貧血（X-lineked sideroblastic anemia:XLSA）モデルマウスの作成と解析を主目的とした。予備実験でimproved genome-editing via oviductal nucleic acids delivery（i-GONAD）法によるAlas2遺伝子改変が可能であることを確認した後、遺伝子導入条件の最適化を行ってAlas2 R170LおよびR170H変異を持つマウスの作出を試みた。しかし、いずれのモデルも生後表現型解析が困難であることがわかった。赤血球前駆細胞株human umbilical cord blood-derived erythroid progenitors（HUDEP）-2細胞から樹立したXLSAモデル細胞（ALAS2 R170LおよびALAS2 R170H）の解析では、XLSAではヘム応答性転写抑制因子BACH1の発現上昇がグルタチオン合成低下を介してフェロトーシス感受性増大に関与することがわかった（Ono K et al. Sci Rep 2022）。また、プロテオーム解析をおこなったところ分化後のXLSAモデル細胞ではフェリチン、フェロポーチン、Iron responsive element/Iron regulatory protein（IRE/IRP）といった細胞内鉄バランスの維持機構の有意な発現変化を認めた。また、転写因子NRF1や赤血球造血のマスター制御因子GATA1、フェロトーシス制御因子FSP1の発現が高かった。これらの結果から、XLSAにおいて赤血球前駆細胞では複数のメカニズムでフェロトーシス感受性増大が代償されているとわかった。

这项研究主要旨在创建和分析X层的Sideroblastic贫血（XLSA）模型小鼠。在确认通过卵巢核酸递送（I-GONAD）方法改善基因组编辑的ALAS2基因在初步实验中可以通过优化基因转移条件来产生携带ALAS2 R170L和R170H突变的小鼠。但是，发现两种模型的产后表型分析都很难。 XLSA模型细胞（ALAS2 R170L和ALAS2 R170H）的分析是从红细胞祖细胞系人类脐带血液血液衍生的红细胞祖细胞（hudep）-2细胞的分析合成（Ono K等人Sci Rep 2022）。此外，蛋白质组分析显示，在分化后的XLSA模型细胞中，维持细胞内铁平衡的机制有显着变化，例如铁蛋白，铁蛋白和铁反应元素/铁调节蛋白（IRE/IRP）。此外，转录因子NRF1的表达，红细胞造血的主要调节剂和铁毒性调节剂FSP1很高。这些结果表明，在XLSA中，通过红细胞祖细胞中的多种机制来补偿富凋亡敏感性的增加。

项目成果

Ferritinophagy is impaired in X-linked sideroblastic anemia models during differentiation

X连锁铁粒幼细胞贫血模型在分化过程中铁蛋白自噬受损

• 发表时间: 2022
• 作者: Koya Ono;Tohru Fujiwara;Chie Suzuki;Noriyuki Takahashi;Koichi Onodera;Satoshi Ichikawa;Noriko Fukuhara;Yasushi Onishi;Hisayuki Yokoyama;Yukio Nakamura;Hideo Harigae
• 通讯作者: Hideo Harigae

Elucidation of the Role of FAM210B in Mitochondrial Metabolism and Erythropoiesis

• DOI: 10.1128/mcb.00143-22
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Molecular and Cellular Biology
• 影响因子: 5.3
• 作者: Chie Suzuki;T. Fujiwara;Hiroki Shima;K. Ono;Kei Saito;Hiroki Kato;Koichi Onodera;S. Ichikawa;N. Fukuhara;Y. Onishi;Hisayuki Yokoyama;Y. Nakamura;K. Igarashi;H. Harigae

Altered transcription by GATA1 impairs autophagy and prevents ferroptosis in X-linked sideroblastic anemia

GATA1 改变的转录会损害自噬并预防 X 连锁铁粒幼细胞贫血中的铁死亡

• 发表时间: 2022
• 作者: Ono K;Fujiwara T;Shima H;Suzuki C;Takahashi N;Nishizawa H;Onodera K;Ichikawa S;Fukuhara N;Onishi Y;Hisayuki Y;Fujimaki S;Nakamura Y;Igarashi K;Harigae H
• 通讯作者: Harigae H

Proteomic changes regulate ferroptosis susceptibility in X-linked sideroblastic anemia

蛋白质组变化调节 X 连锁铁粒幼细胞贫血的铁死亡易感性

• 发表时间: 2022
• 作者: Koya Ono;Tohru Fujiwa;Chie Suzuki;Noriyuki Takahashi;Hironari Nishizawa; Koichi Onodera;Satoshi Ichikawa;Noriko Fukuhara;Yasushi Onishi;Hisayuki Yokoyama;Yukio Nakamura;Kazuhiko Igarashi;Hideo Harigae
• 通讯作者: Hideo Harigae

T-cell receptor-silent peripheral T-cell lymphoma complicated with hemophagocytic lymphohystiocytosis

T细胞受体沉默型外周T细胞淋巴瘤并发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

• DOI: 10.1007/s00277-021-04628-3
• 发表时间: 2022
• 期刊: Annals of Hematology
• 影响因子: 3.5
• 作者: Ono Koya;Onishi Yasushi;Onodera Koichi;Michimata Daigo;Furukawa Eijiro;Sakurai Kazuki;Morota Naoya;Sawada Takumi;Ichikawa Satoshi;Fukuhara Noriko;Yokoyama Hisayuki;Watanabe Hirofumi;Suzuki Chie;Harigae Hideo
• 通讯作者: Harigae Hideo