X連鎖性鉄芽球性貧血における鉄依存性細胞死および鉄代謝制御の解明

X连锁铁粒幼细胞贫血中铁依赖性细胞死亡和铁代谢调节的阐明

• 批准号: 22K16294
• 负责人: 小野 浩弥
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16294/
• 关键词: フェロトーシス; X連鎖性鉄芽球性貧血; ALAS2; フェリチン; フェロポーチン; 遺伝性鉄芽球性貧血; 赤血球; モデルマウス

本研究ではX連鎖性鉄芽球性貧血（X-lineked sideroblastic anemia:XLSA）モデルマウスの作成と解析を主目的とした。予備実験でimproved genome-editing via oviductal nucleic acids delivery（i-GONAD）法によるAlas2遺伝子改変が可能であることを確認した後、遺伝子導入条件の最適化を行ってAlas2 R170LおよびR170H変異を持つマウスの作出を試みた。しかし、いずれのモデルも生後表現型解析が困難であることがわかった。赤血球前駆細胞株human umbilical cord blood-derived erythroid progenitors（HUDEP）-2細胞から樹立したXLSAモデル細胞（ALAS2 R170LおよびALAS2 R170H）の解析では、XLSAではヘム応答性転写抑制因子BACH1の発現上昇がグルタチオン合成低下を介してフェロトーシス感受性増大に関与することがわかった（Ono K et al. Sci Rep 2022）。また、プロテオーム解析をおこなったところ分化後のXLSAモデル細胞ではフェリチン、フェロポーチン、Iron responsive element/Iron regulatory protein（IRE/IRP）といった細胞内鉄バランスの維持機構の有意な発現変化を認めた。また、転写因子NRF1や赤血球造血のマスター制御因子GATA1、フェロトーシス制御因子FSP1の発現が高かった。これらの結果から、XLSAにおいて赤血球前駆細胞では複数のメカニズムでフェロトーシス感受性増大が代償されているとわかった。

The purpose of this study is to analyze the causes of X-linked sideroblastic anemia (XLSA). To improved genome-editing via oviductal nucleic acids delivery (i-GONAD) method, Alas2 gene modification is possible. After confirmation, optimization of gene introduction conditions is carried out. Alas2 R170L and R170H gene modification is carried out. It is difficult to analyze the postnatal phenotype. Analysis of human umbilical cord blood-derived erythroid progenitors (HUDEP)-2 cell lines established in XLSA cells (ALAS2 R170L and ALAS2 R170H), XLSA showed an increase in the expression of BACH-1, which mediated a decrease in synthesis of erythroid progenitors and an increase in susceptibility (Ono K et al. Sci Rep 2022). After differentiation, XLSA cells were identified as intracellular Iron receptor, iron receptor, Iron regulatory protein (IRE/IRP) and its maintenance mechanism. The expression of NRF1, GATA1 and FSP1 was significantly higher than those of the control group. As a result, XLSA has increased its susceptibility to erythrocytes.

项目成果

Ferritinophagy is impaired in X-linked sideroblastic anemia models during differentiation

X连锁铁粒幼细胞贫血模型在分化过程中铁蛋白自噬受损

• 发表时间: 2022
• 作者: Koya Ono;Tohru Fujiwara;Chie Suzuki;Noriyuki Takahashi;Koichi Onodera;Satoshi Ichikawa;Noriko Fukuhara;Yasushi Onishi;Hisayuki Yokoyama;Yukio Nakamura;Hideo Harigae
• 通讯作者: Hideo Harigae

Elucidation of the Role of FAM210B in Mitochondrial Metabolism and Erythropoiesis

• DOI: 10.1128/mcb.00143-22
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Molecular and Cellular Biology
• 影响因子: 5.3
• 作者: Chie Suzuki;T. Fujiwara;Hiroki Shima;K. Ono;Kei Saito;Hiroki Kato;Koichi Onodera;S. Ichikawa;N. Fukuhara;Y. Onishi;Hisayuki Yokoyama;Y. Nakamura;K. Igarashi;H. Harigae

Altered transcription by GATA1 impairs autophagy and prevents ferroptosis in X-linked sideroblastic anemia

GATA1 改变的转录会损害自噬并预防 X 连锁铁粒幼细胞贫血中的铁死亡

• 发表时间: 2022
• 作者: Ono K;Fujiwara T;Shima H;Suzuki C;Takahashi N;Nishizawa H;Onodera K;Ichikawa S;Fukuhara N;Onishi Y;Hisayuki Y;Fujimaki S;Nakamura Y;Igarashi K;Harigae H
• 通讯作者: Harigae H

Proteomic changes regulate ferroptosis susceptibility in X-linked sideroblastic anemia

蛋白质组变化调节 X 连锁铁粒幼细胞贫血的铁死亡易感性

• 发表时间: 2022
• 作者: Koya Ono;Tohru Fujiwa;Chie Suzuki;Noriyuki Takahashi;Hironari Nishizawa; Koichi Onodera;Satoshi Ichikawa;Noriko Fukuhara;Yasushi Onishi;Hisayuki Yokoyama;Yukio Nakamura;Kazuhiko Igarashi;Hideo Harigae
• 通讯作者: Hideo Harigae

TM5614, an Inhibitor of Plasminogen Activator Inhibitor-1, Exerts an Antitumor Effect on Chronic Myeloid Leukemia

TM5614 是纤溶酶原激活剂抑制剂 1 的抑制剂，对慢性粒细胞白血病具有抗肿瘤作用

• DOI: 10.1620/tjem.2022.j036
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Tohoku Journal of Experimental Medicine
• 作者: Sasaki Katsuyuki;Fujiwara Tohru;Ochi Tetsuro;Ono Koya;Kato Hiroki;Onodera Koichi;Ichikawa Satoshi;Fukuhara Noriko;Onishi Yasushi;Yokoyama Hisayuki;Miyata Toshio;Harigae Hideo
• 通讯作者: Harigae Hideo