X連鎖性鉄芽球性貧血における鉄依存性細胞死および鉄代謝制御の解明

本研究ではX連鎖性鉄芽球性貧血（X-lineked sideroblastic anemia:XLSA）モデルマウスの作成と解析を主目的とした。予備実験でimproved genome-editing via oviductal nucleic acids delivery（i-GONAD）法によるAlas2遺伝子改変が可能であることを確認した後、遺伝子導入条件の最適化を行ってAlas2 R170LおよびR170H変異を持つマウスの作出を試みた。しかし、いずれのモデルも生後表現型解析が困難であることがわかった。赤血球前駆細胞株human umbilical cord blood-derived erythroid progenitors（HUDEP）-2細胞から樹立したXLSAモデル細胞（ALAS2 R170LおよびALAS2 R170H）の解析では、XLSAではヘム応答性転写抑制因子BACH1の発現上昇がグルタチオン合成低下を介してフェロトーシス感受性増大に関与することがわかった（Ono K et al. Sci Rep 2022）。また、プロテオーム解析をおこなったところ分化後のXLSAモデル細胞ではフェリチン、フェロポーチン、Iron responsive element/Iron regulatory protein（IRE/IRP）といった細胞内鉄バランスの維持機構の有意な発現変化を認めた。また、転写因子NRF1や赤血球造血のマスター制御因子GATA1、フェロトーシス制御因子FSP1の発現が高かった。これらの結果から、XLSAにおいて赤血球前駆細胞では複数のメカニズムでフェロトーシス感受性増大が代償されているとわかった。

本研究ではX連鎖性鉄芽球性貧血（X-lineked sideroblastic anemia:XLSA）モデルマウスの作成と解析を主目的とした。予備実験でimproved genome-editing via oviductal nucleic acids delivery（i-GONAD）法によるAlas2遺伝子改変が可能であることを確認した後、遺伝子導入条件の最適化を行ってAlas2 R170LおよびR170H変異を持つマウスの作出を試みた。しかし、いずれのモデルも生後表現型解析が困難であることがわかった。赤血球前駆細胞株human umbilical cord blood-derived erythroid progenitors（HUDEP）-2細胞から樹立したXLSAモデル細胞（ALAS2 R170LおよびALAS2 R170H）の解析では、XLSAではヘム応答性転写抑制因子BACH1の発現上昇がグルタチオン合成低下を介してフェロトーシス感受性増大に関与することがわかった（Ono K et al. Sci Rep 2022）。また、プロテオーム解析をおこなったところ分化後のXLSAモデル細胞ではフェリチン、フェロポーチン、Iron responsive element/Iron regulatory protein（IRE/IRP）といった細胞内鉄バランスの維持機構の有意な発現変化を認めた。また、転写因子NRF1や赤血球造血のマスター制御因子GATA1、フェロトーシス制御因子FSP1の発現が高かった。これらの結果から、XLSAにおいて赤血球前駆細胞では複数のメカニズムでフェロトーシス感受性増大が代償されているとわかった。