TP53変異陽性急性骨髄性白血病に対するMCL-1制御を介した新規治療法の開拓

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TP53は細胞に生じたストレスに応答し、生体をがんの発生から保護する「ゲノムの守護神」としての役割をもっており、最も重要ながん抑制遺伝子の一つと考えられる。TP53変異陽性の急性骨髄性白血病（AML）は8%前後の症例に認められ、高齢者に多く染色体複雑核型を認めることが多い。また化学療法に対して強い抵抗性を示し寛解導入率や全生存率は低く、病態解明も満足に進んでいない。私達はこれまでに、この化学療法に対する抵抗性機構を解明することは、予後不良のTP53変異陽性AMLの治療成績の向上につながるため非常に重要な研究課題と考え検証を行ってきた。今回、AMLの培養細胞株におけるTP53ノックアウト細胞を、ゲノム編集システムを用いて作成しTP53変異陽性細胞株モデルとした。これらの細胞株にAMLの標準治療薬のひとつでアドリアマイシン処理後顕著な抗アポトーシス因子の発現亢進が確認された。私達はこれまでにこの抗アポトーシス因子の発現を誘導すると報告されてきた転写因子の活性化を検討したが、どの転写因子も関与してなかった。したがって、これまでに知られていない新たな転写因子の存在が示唆された。そこで、遺伝子座特異的 ChIP 法と 質量分析装置(MS)解析を組み合わせた、「遺伝子座特異的クロマチン免疫沈降法（enChIP）法）」を用いて、解析対象ゲノム領域結合蛋白質の同定を行うため、TP53ノックアウト細胞へ３×Flag-dCas9を強制発現させた細胞を作製したところである。今後は、アドリアマイシン刺激後にこの抗アポトーシス因子のプロモーター領域へ結合する蛋白質の同定を続けていく予定である。