小胞体ストレス応答を介した成体膵β細胞増殖分子機構の解明

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本研究では、膵部分切除モデルマウスから単離した膵島を用いた単一細胞RNAシークエンス解析データを基に、成体膵β細胞増殖におけるATF6を中心とした小胞体ストレス応答関連因子の膵β細胞特異的ノックアウトマウスを用い、膵β細胞増殖誘導モデルである膵部分切除、及び、インスリン受容体ブロッカー投与における成体での膵β細胞増殖への影響を解析することで、複数モデルに共通する、小胞体ストレス応答を介した成体の膵β細胞増殖誘導分子機構を解明することを目的とする。また、同時に、膵β細胞特異的KOマウスの膵β細胞量変化を縦断的に評価し、種々の小胞体ストレス応答経路が最終的な生体膵β細胞量に与える影響とその分子機構を解明することを目指す。本年度は、膵部分切除モデルマウスから単離した膵島を用いた単一細胞RNAシークエンス解析データを基に小胞体ストレス応答因子であるATF6αに着目し、膵β細胞特異的ATF6αノックアウトマウスである、るRip-Cre; ATF6α floxedマウスを作製することに成功した。同系統マウスの繁殖、生育には大きな問題は認めていないため、当初の計画通り、同マウスを用いて、膵β細胞増殖誘導法である膵部分切除、インスリン受容体ブロッカー投与、高脂肪食摂餌を行い、それぞれの増殖誘導刺激下における膵β細胞増殖能や膵β細胞量に関する解析を進めている。今後、膵β細胞特異的ATF6α欠損マウスの膵β細胞量変化を縦断的に評価し、ATF6を介する小胞体ストレス応答経路が最終的な生体膵β細胞量に与える影響とその分子機構の解析を行う予定としている。