脂質異常症ワクチンの適応拡大を目指した基盤研究

旨在扩大血脂异常疫苗适应症的基础研究

基本信息

批准号：
22K16429
负责人：
深水大天
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16429/
关键词：
ANGPTL3 ワクチン脂質異常症 NAFLD NASH 動脈硬化

项目摘要

脂質異常症の関連疾患である心臓血管病やNAFLDが世界的に増加しているが、これらの治療選択は十分でない。このような中、申請者はANGPTL3を標的とした脂質異常症ワクチンが過食肥満モデルマウスの脂質プロファイルを改善するProof of conceptを得た(Cell Reports Medicine 2021)。本申請研究では、動物モデルを用いた検討により、同ワクチンのNAFLD/NASH-肝臓がんおよび動脈硬化病態進展に対する効果と安全性を明らかにする。本申請研究は脂質異常症関連疾患である動脈硬化および/NAFLD/NASH-肝臓がん治療法開発のための需要な基盤となる。現行のワクチンデザインではB細胞エピトープ部位がヒトとマウスの共通配列を示す10アミノ酸から構成されるが、本アミノ酸配列に対し更に3アミノ酸短縮したエピトープでも同等の脂質異常症改善効果があることが示唆された。この結果により自己免疫疾患発症のリスクをさらに低下させることが期待される。さらには、共同研究企業であるKMバイオロジクス社とファンペップ社とともに、T細胞エピトープ等を含めたワクチンデザインの最適化を行い、動物実験で検証を行っている。現行のANGPTL3ワクチンによる動脈硬化進展に対する効果は、B6.KOR/StmSlc-Apoeshl (自然発症Apoe欠損) マウス高コレステロール負荷モデルを用いた検討により確認された。ANGPTL3ワクチンのNAFLD/NASHがんモデルに対する効果検討についても計画通り進捗している。知的財産権に関しては、国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)支援のもとでPCT出願が完了しており(PCT/JP2022/020850)、2023年度にはJSTに権利化支援依頼の申請を行う予定である。

与血脂异常相关疾病的心血管疾病和NAFLD在全球范围内正在增加，但这些治疗方案还不够。在这种情况下，申请人获得了概念证明，其中针对ANGPTL3的血脂异常疫苗可改善暴饮暴食和肥胖小鼠的脂质谱（细胞报告药物2021）。这项申请研究使用动物模型来阐明疫苗对NAFLD/NASH-肝癌和动脉粥样硬化病理学进展的有效性和安全性。这项申请研究为发育与动脉粥样硬化和/NAFLD/NASH-HEP-HEPATIC癌症的发展提供了与血脂异常相关疾病的发展所必需的基础。在当前的疫苗设计中，B细胞表位位点由代表人类和小鼠的常见序列的10个氨基酸组成，但有人提出，将三个额外氨基酸缩短到该氨基酸序列的表位对血脂异常改善具有同等作用。预计该结果将进一步降低患自身免疫性疾病的风险。此外，与联合研究公司KM Biologix和Fanpep一起，他们优化了包括T细胞表位和其他物质在内的疫苗设计，并在动物实验中对其进行了验证。通过检查B6.KOR/STMSLC-APOESHL（自发的APOE缺乏症）小鼠高胆固醇负荷模型，可以证实当前ANGPTL3疫苗对动脉硬化进展的影响。 ANGPTL3疫苗在NAFLD/NASH癌症模型上的有效性也按计划进行。关于知识产权，在美国国家科学技术促进研究所（JST）（PCT/JP2022/020850）的支持下完成了PCT申请，并于2023年计划向JST申请以寻求权利支持的请求。