糖尿病の発症と進展に性差が影響するメカニズムの解明

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糖尿病の発症や進展に与える性差の影響は、モデル動物の検討や臨床的知見に基づいて古くから指摘されている。本研究においては、耐糖能異常の程度に顕著な性差が認められるhuman islet amyloid polypeptide （hIAPP）のトランスジェニックマウスおよび膵β細胞株を用いた検討により、性差が糖尿病の病態に与える影響とその分子メカニズムを解明し、その新規知見に基づいて新しい糖尿病治療法の創出を目指す。具体的には、まず性ホルモンがモデルマウスでの糖尿病発症に与える影響について検討を行う。そのためにhIAPP-Tgマウスの繁殖を行っている。さらに、hIAPPの蓄積による膵β細胞不全のモデルを培養細胞の系で構築し、性ホルモンがもたらす影響とそのメカニズムの解析を計画している。これまでに、hIAPPのモノマーおよびそのオリゴマー類似として6x hIAPPのコンストラクトを作製し、MIN6細胞において発現を確認した。この実験系では細胞内でオリゴマーが形成されることを確認したが、細胞のviabilityには明らかな影響を認めなかった。一方で、培地にこれらのペプチドを添加した場合はCaspase-3の活性化が確認された。さらに、rat IAPPのペプチド添加ではCaspase-3の活性化はみられなかった。以上から、培養細胞においては培地へのhIAPPのペプチド添加がその細胞傷害モデルとして適当であると考えられた。今後は、薬物的・遺伝学的な介入方法を検討し、性差が膵β細胞障害に与える影響を明らかにする。