神経膠腫のpassenger deletionに伴う構造的脆弱性を標的とした治療

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近年、神経膠腫の中でもCDKN2A/B欠失があるものは、さらに予後が悪いことが分かってきた。我々は、CDKN2AやMTAP欠失神経膠腫におけるPRMT5およびPP2A阻害により、腫瘍細胞のcell senescenceおよびnecroptosisが誘導され、in vitroおよびin vivoにおいて抗腫瘍効果を示すことを報告してきた。本研究の目的は、CDKN2AやMTAP欠失神経膠腫においてcell senescenceやnecroptosisが誘導される分子生物学的な機序および腫瘍微小環境へ与える影響の解明である。さらに担腫瘍マウスモデルを用いて抗腫瘍免疫の誘導を評価し、腫瘍細胞死に与える影響について評価する。まずMTAP欠失による神経膠腫細胞への影響を調べるために複数の膠芽腫細胞を用いて、MTAP欠失膠芽腫細胞を樹立した。MTAP欠失細胞はコントール細胞と比較し増殖能に変化を認め、細胞周期の変化が示唆された。次に、MTAP欠失細胞およびコントロール細胞からRNAを抽出し、網羅的トランスクリプトーム解析を行うことで、MTAP欠失が腫瘍細胞に与える影響について解析を行った。さらに、これらの細胞をマウス脳内へ移植し、組織標本を作製した。今後はMTAP欠失細胞に対して薬物投与を行い、necroptosisを引き起こすことで、腫瘍微小環境や抗腫瘍免疫に対する変化を解析する予定である。さらに網羅的トランスクリプトーム解析のデータと組み合わせることで、その詳細な機序を解明する。