酸化ストレス応答転写因子NRF2に着目した新規Exercise pillの開発

私はこれまでの研究で、抗酸化ストレス応答において中心的な役割を果たすNRF2を骨格筋特異的に活性化した遺伝子改変マウスにおいて運動機能が向上することを発見した（Onoki T. et al. Redox Biol. 2021）。その中でNRF2の骨格筋における活性化が持久力の向上に働くこと、骨格筋における代謝や筋線維タイプが速筋から遅筋に変化することを明かとした。しかし、その成果は若年マウスを用いたものであり、高齢化社会が進行する本邦において現在広く問題となっているフレイル・サルコペニアといった加齢に伴う運動器や運動機能の障害の抑制に対して有効であるかは不明であった。そこでサルコペニアによる運動機能障害が始まると考えられる中年から老年マウスにおいてNRF2誘導剤を用いて、運動機能向上効果が得られるのかを明かとすること、そのメカニズムの解明を目標とした。まずNRF2誘導剤を用いた時と同様に、生まれた時から全身でNRF2が活性化している遺伝子改変マウスを用いて12ヶ月齢の中年マウスにおいて運動機能、特に持久力が向上していることを確認した。そこでNRF2活性化剤の投与による運動機能向上が、中年からの投与でも得られるかの確認から行うこととした。NRF2活性化剤であるCDDO-Imの投与を約2週間行い運動機能計測を行ったが、運動機能に変化はなかった。今後は投与方法、投与量、投与期間などさまざまな条件を確認し、若年マウスにおいてみられた運動機能向上がどういった条件下で生じ得るのか検証する方針である。

私はこれまでの研究で、抗酸化ストレス応答において中心的な役割を果たすNRF2を骨格筋特異的に活性化した遺伝子改変マウスにおいて運動機能が向上することを発見した（Onoki T. et al. Redox Biol. 2021）。その中でNRF2の骨格筋における活性化が持久力の向上に働くこと、骨格筋における代謝や筋線維タイプが速筋から遅筋に変化することを明かとした。しかし、その成果は若年マウスを用いたものであり、高齢化社会が進行する本邦において現在広く問題となっているフレイル・サルコペニアといった加齢に伴う運動器や運動機能の障害の抑制に対して有効であるかは不明であった。そこでサルコペニアによる運動機能障害が始まると考えられる中年から老年マウスにおいてNRF2誘導剤を用いて、運動機能向上効果が得られるのかを明かとすること、そのメカニズムの解明を目標とした。まずNRF2誘導剤を用いた時と同様に、生まれた時から全身でNRF2が活性化している遺伝子改変マウスを用いて12ヶ月齢の中年マウスにおいて運動機能、特に持久力が向上していることを確認した。そこでNRF2活性化剤の投与による運動機能向上が、中年からの投与でも得られるかの確認から行うこととした。NRF2活性化剤であるCDDO-Imの投与を約2週間行い運動機能計測を行ったが、運動機能に変化はなかった。今後は投与方法、投与量、投与期間などさまざまな条件を確認し、若年マウスにおいてみられた運動機能向上がどういった条件下で生じ得るのか検証する方針である。