生理的・病的荷重ストレスに応答する軟骨核酸修復・エネルギー代謝の解析と、治療応用

関節への過度のメカニカルストレスは関節機能障害を惹起し変形性関節症（OA）の発症・病態に関与すると考えられている。メカニカルストレスに対して軟骨細胞がどのように応答するかに関しては不明点が多い。本研究の目的は、OAにおいて、機械的ストレスに応答する「軟骨細胞のDNA損傷修復機構」と「細胞エネルギー代謝 (解糖系-クエン酸回路-電子伝達系) の調節因子」の相互作用・ネットワークを詳解し、軟骨のメカニカルストレス応答機構、防御機構ならびに軟骨変性の機序を解明し、治療法開発の基盤を確立することである。われわれはこれまでに、DNA損傷修復酵素Ogg1およびAPEX2はOAの関節軟骨変性度と相関して高発現することを報告している。また、Ogg1,APEX2の発現は正常軟骨の細胞ではほとんど見られず、OA由来の軟骨細胞において有意に発現していることを明らかにしてきた。すなわち、軟骨の変性部では、DNA損傷の結果としてDNA酸化体などが高発現し、これに応答してOgg1およびAPEX2活性は亢進、DNA酸化ストレス損傷に対する防御因子として作用する。DNA損傷度がOgg1やAPEX2による修復を上回った場合にはDNA損傷が修復されず蓄積し、細胞死や組織の恒常性低下を経て、関節変性が誘導されることが示唆された。さらに、OA軟骨細胞においてNAD依存性脱アセチル化酵素活性をもち、細胞エネルギー代謝の調節因子の役割をもつSirtuin (Sirt)-1が、「肥大軟骨化」と「マトリックス分解酵素 MMP-13 活性化」に関与する転写因子Runx2を制御することで、骨棘形成と軟骨基質分解酵素の産生を調整し、OAの病態に関与することを見出した。

関節への過度のメカニカルストレスは関節機能障害を惹起し変形性関節症（OA）の発症・病態に関与すると考えられている。メカニカルストレスに対して軟骨細胞がどのように応答するかに関しては不明点が多い。本研究の目的は、OAにおいて、機械的ストレスに応答する「軟骨細胞のDNA損傷修復機構」と「細胞エネルギー代謝 (解糖系-クエン酸回路-電子伝達系) の調節因子」の相互作用・ネットワークを詳解し、軟骨のメカニカルストレス応答機構、防御機構ならびに軟骨変性の機序を解明し、治療法開発の基盤を確立することである。われわれはこれまでに、DNA損傷修復酵素Ogg1およびAPEX2はOAの関節軟骨変性度と相関して高発現することを報告している。また、Ogg1,APEX2の発現は正常軟骨の細胞ではほとんど見られず、OA由来の軟骨細胞において有意に発現していることを明らかにしてきた。すなわち、軟骨の変性部では、DNA損傷の結果としてDNA酸化体などが高発現し、これに応答してOgg1およびAPEX2活性は亢進、DNA酸化ストレス損傷に対する防御因子として作用する。DNA損傷度がOgg1やAPEX2による修復を上回った場合にはDNA損傷が修復されず蓄積し、細胞死や組織の恒常性低下を経て、関節変性が誘導されることが示唆された。さらに、OA軟骨細胞においてNAD依存性脱アセチル化酵素活性をもち、細胞エネルギー代謝の調節因子の役割をもつSirtuin (Sirt)-1が、「肥大軟骨化」と「マトリックス分解酵素 MMP-13 活性化」に関与する転写因子Runx2を制御することで、骨棘形成と軟骨基質分解酵素の産生を調整し、OAの病態に関与することを見出した。