Role of endogenous parathyroid hormone-related protein (PTHrP) in finger formation.

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本研究では、副甲状腺ホルモン(PTH)と構造が類似し、PTHと共通の受容体(PTH/PTHrP受容体:PTHR1)を介して作用する副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)の骨格、手指形成における役割を検討している。PTHrPとPTHR1、またその双方を、幼若骨芽細胞、成熟骨芽細胞、間葉系幹細胞特異的にノックアウトしたマウスを作製し、骨形成系細胞の異なる分化段階におけるPTHrPの役割を検討している。また、リガンド、受容体、双方をノックアウトした3種のマウスを比較することにより、リガンドとして作用するPTHrPのN末端部の機能だけでなく、受容体を介さない作用を持つ可能性のある、PTHrPの中間領域＋C末端の機能についても検討している。2022年度は、『成熟骨芽細胞特異的』PTHrP欠損マウス（PthrpOB-/-)、PTHR1欠損マウス（Pthr1OB-/-）、PTHrP+PTHR1欠損マウス(PthrpOB-/-;Pthr1OB-/-)の3種の解析を行い、Pthr1OB-/-マウスとPthrpOB-/-;Pthr1OB-/-マウスは、野生型マウスと比較して体格が小さく、大腿骨長の有意な短縮を認めることがわかった。一方で、『幼若骨芽細胞特異的』PTHrP遺伝子欠損マウス(Pthrpob-/-)、PTHR1欠損マウス(Pthr1ob-/-）、PTHrP+PTHR1欠損マウス(Pthrpob-/-;Pthr1ob-/-)の表現型の解析においては、3種のいずれのマウスも、野生型マウスより体格が小さく、大腿骨長の有意な短縮を認めた。これにより、成熟骨芽細胞におけるPTHR1のリガンドは、Osterix陽性幼若骨芽細胞に由来し、パラクリンにより作用する可能性が示唆された。なお、成熟/幼若骨芽細胞特異的にPTHrPやPTHR1を欠損させた6種のマウスにおいて、手指の形成異常は認めなかった。