予後不良Ewing肉腫における分子マーカーの同定および新規治療標的の探索

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Ewing肉腫においては、EWSR1遺伝子、ETSファミリー転写因子群との間に融合が必発であり、染色体転座による異常転写因子産生が腫瘍発生に中心的な役割を担う。特にEWS-FLI1融合遺伝子、EWS-ERG融合遺伝子はEwing肉腫の非常に強いドライバー遺伝子として知られており、その他の二次変異は極めてまれであるといわれている。MSK-IMPACTに登録された113例のEwing肉腫のクリニカルシークエンスのデータを解析したところ、新規の遺伝子変異を同定した。具体的にはETS domain transcriptional repressorをコードするERF変異（7%）、FGFR1変異（2.7%）などである。これらは、従来予後不良との関連が指摘されていたSTAG2変異とは相互排他的であった。特にERF変異はサンプルサイズの問題で統計学的に有意ではなかったものの、予後不良と相関していた。また、in vitroの解析でERFを過剰発現した場合は逆に細胞増殖やコロニー形成が減少することが明らかになり、ERFの機能喪失がEwing肉腫のよりaggressiveな表現型に関与することが示された。さらにこれらの結果は、in vivoにおける検討でも再現された。また、Ewing肉腫は白人に好発することが知られており、genotypeにおいても人種差がある可能性があるため、日本人におけるEwing肉腫の変異プロファイルを同定するために、まずはC-CATデータベースの解析および日本全国からの検体の収集を計画した。