The impact of PSMA-targeted proteolysis induction on advanced prostate cancer

PSMA 靶向蛋白水解诱导对晚期前列腺癌的影响

• 批准号: 22K16795
• 负责人: 長屋 直哉
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16795/
• 关键词: PSMA; 前立腺癌; 標的タンパク質分解誘導薬(PROTAC); 転移性去勢抵抗性前立腺癌

転移性前立腺癌、もしくは前立腺切除または放射線治療後に再発した前立腺癌に対しては、アンドロゲン遮断療法（ADT）が第一の治療法である。ADTはアンドロゲン依存性腫瘍に対して有効であるが、患者の約10－20％がADTに耐性を示し、去勢抵抗性前立腺癌となる。これらの患者に対してアンドロゲン受容体経路を阻害する薬剤及び、CYP17A1阻害剤、タキサン系の化学療法が使用可能である。多くの治療法にもかかわらず、依然として転移性去勢抵抗性前立腺癌の予後は不良である。我々の先行研究により、去勢抵抗性前立腺癌患者の血中循環腫瘍細胞（CTC）においてPSMAの発現がある場合には、抗アンドロゲン薬とタキサン系化学療法投与の何れを投与しても予後が悪い事が明らかになっている。PSMAの発現は癌細胞の増殖を反映し、悪性化にも関与すると考えられている。また、PSMAの発現は、アンドロゲン受容体-テストステロン複合体によって抑制され、非結合アンドロゲン受容体によって促進されていると報告されている。したがって、ADTはPSMAの発現を強める方向に働く。PSMAは、ADTによって発現が誘発または促進される可能性があり、去勢抵抗性への進行に主要な役割を果たしていると考えられる。我々はPSMAの発現がどのように抗アンドロゲン治療抵抗性に関わっているのか、その役割を明らかにするために①抗アンドロゲン薬抵抗性の前立腺癌細胞株におけるPSMAの発現、②前立腺癌細胞株においてPSMA遺伝子発現強度が、細胞増殖・浸潤・遊走に与える影響、③タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)によるPSMA分解の前立腺癌細胞株に対する効果、について研究を行っている。

Metastatic adrenocarcinoma, adrenocarcinoma ADT is resistant to castration-dependent tumors, and approximately 10-20% of patients are resistant to ADT. The use of CYP17A1 inhibitors and chemotherapies may be associated with the development of vascular disease in these patients. The treatment of multiple castration resistant anterior adenocarcinoma is still poor. In our previous study, we investigated the development of PSMA in circulating tumor cells (CTC) in patients with castration-resistant prostate cancer. The development of PSMA reflects the proliferation of cancer cells, and the relationship between PSMA and cancer cells. PSMA development, receptor-receptor complex inhibition, non-binding receptor-receptor promotion The development of ADT and PSMA is in a strong direction. PSMA, ADT, and the development of castration resistance are the main factors contributing to the development of PSMA. PSMA gene development in a resistant, metastatic adenocarcinoma cell line, PSMA gene development intensity, cell proliferation, invasion, migration, and the effects of treatment resistance on PSMA gene development.(3) Study on the effect of proteolysis inducing molecule (PROTAC) on PSMA decomposition in advanced adenocarcinoma cell lines.

项目成果

循環腫瘍細胞におけるPSMA発現とアンドロゲン受容体シグナル伝達を標的とした薬剤による治療歴との関係

循环肿瘤细胞中 PSMA 表达与先前使用靶向雄激素受体信号传导药物治疗之间的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsuhiko Takahashi;Kenta Nagahori;Miyuki Kuramasu;Takuya Omotehara;Zhonglian Li;Yuki Ogawa;Masahiro Itoh;Yosuke Sekii;関井 洋輔;長屋 直哉;Naoya Nagaya;長屋 直哉;長屋 直哉
• 通讯作者: 長屋 直哉

Relationship between PSMA expression in circulating tumor cells and previous treatment with androgen receptor axis-targeted agent

循环肿瘤细胞中PSMA表达与既往雄激素受体轴靶向药物治疗的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsuhiko Takahashi;Kenta Nagahori;Miyuki Kuramasu;Takuya Omotehara;Zhonglian Li;Yuki Ogawa;Masahiro Itoh;Yosuke Sekii;関井 洋輔;長屋 直哉;Naoya Nagaya
• 通讯作者: Naoya Nagaya

アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害と血中腫瘍循環細胞におけるPSMA発現との関連

循环肿瘤细胞中雄激素受体信号传导抑制与 PSMA 表达之间的关联

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsuhiko Takahashi;Kenta Nagahori;Miyuki Kuramasu;Takuya Omotehara;Zhonglian Li;Yuki Ogawa;Masahiro Itoh;Yosuke Sekii;関井 洋輔;長屋 直哉
• 通讯作者: 長屋 直哉

血中循環腫瘍細胞におけるPSMA発現と アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害との関連

循环肿瘤细胞中PSMA表达与雄激素受体信号抑制的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsuhiko Takahashi;Kenta Nagahori;Miyuki Kuramasu;Takuya Omotehara;Zhonglian Li;Yuki Ogawa;Masahiro Itoh;Yosuke Sekii;関井 洋輔;長屋 直哉;Naoya Nagaya;長屋 直哉
• 通讯作者: 長屋 直哉