The impact of PSMA-targeted proteolysis induction on advanced prostate cancer

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転移性前立腺癌、もしくは前立腺切除または放射線治療後に再発した前立腺癌に対しては、アンドロゲン遮断療法（ADT）が第一の治療法である。ADTはアンドロゲン依存性腫瘍に対して有効であるが、患者の約10－20％がADTに耐性を示し、去勢抵抗性前立腺癌となる。これらの患者に対してアンドロゲン受容体経路を阻害する薬剤及び、CYP17A1阻害剤、タキサン系の化学療法が使用可能である。多くの治療法にもかかわらず、依然として転移性去勢抵抗性前立腺癌の予後は不良である。我々の先行研究により、去勢抵抗性前立腺癌患者の血中循環腫瘍細胞（CTC）においてPSMAの発現がある場合には、抗アンドロゲン薬とタキサン系化学療法投与の何れを投与しても予後が悪い事が明らかになっている。PSMAの発現は癌細胞の増殖を反映し、悪性化にも関与すると考えられている。また、PSMAの発現は、アンドロゲン受容体-テストステロン複合体によって抑制され、非結合アンドロゲン受容体によって促進されていると報告されている。したがって、ADTはPSMAの発現を強める方向に働く。PSMAは、ADTによって発現が誘発または促進される可能性があり、去勢抵抗性への進行に主要な役割を果たしていると考えられる。我々はPSMAの発現がどのように抗アンドロゲン治療抵抗性に関わっているのか、その役割を明らかにするために①抗アンドロゲン薬抵抗性の前立腺癌細胞株におけるPSMAの発現、②前立腺癌細胞株においてPSMA遺伝子発現強度が、細胞増殖・浸潤・遊走に与える影響、③タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)によるPSMA分解の前立腺癌細胞株に対する効果、について研究を行っている。