腹膜環境誘導性Notchシグナルを基軸とした卵巣癌腫瘍内不均一性の解明と標的化

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研究代表者らは、卵巣癌腹膜播種微小環境形成において、卵巣癌-OCAMs間のNotchシグナルを介した直接的な異種細胞間クロストークが、卵巣癌細胞の細胞運命を変化させ、環境誘導性に一部の腫瘍内不均一性を形成するのではないかと考えた。本研究では、独自に樹立したNotchシグナル可視化卵巣癌細胞株を使用して、in vitro/in vivoにおいてNotchシグナルの活性化をイメージングし、活性化細胞と非活性化細胞における薬剤抵抗性の相違や関連するメカニズムを詳細に解明するとともに、Notchシグナルの起点となるOCAMsを治療標的として、治療候補物質を探索する。本年度には①Notch活性化細胞における遺伝子発現変化の解析の為、上述したNotchシグナル可視化卵巣癌細胞株をOCAMsと共培養するin vitro腹膜播種モデルにおいて、Notch活性化・非活性化細胞をフローサイトメトリーにより分取してRNAシーケンスを行った。研究代表者らはこの解析結果から、Notch活性化細胞における薬剤抵抗性に関わるメカニズムの候補を見出した。さらに、②Notch活性化細胞における薬剤抵抗性の評価のため、同様の実験系にシスプラチン等既存の殺細胞性抗癌剤を投与し、Notch活性化と薬剤抵抗性の相関を検証した。研究代表者らは、Notch活性化を抑制することで薬剤抵抗性を下げる効果を確認した。この様に研究代表者らは卵巣癌腹膜播種微小環境、特に腹膜中皮細胞と卵巣癌細胞との相互作用において、Notchシグナル活性化による腫瘍内不均一性形成と薬剤抵抗性獲得のメカニズムの一端を明らかにした。今後、OCAMsで発現するNotch活性化の起点となる候補遺伝子の発現を制御する治療候補物質探索のため、細胞株樹立等評価系構築を進める。