腹膜環境誘導性Notchシグナルを基軸とした卵巣癌腫瘍内不均一性の解明と標的化

基于腹膜环境诱导的Notch信号阐明和靶向卵巢癌瘤内异质性

• 批准号: 22K16858
• 负责人: 杉山 麻衣
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16858/
• 关键词: 卵巣癌; 腹膜播種; 癌関連腹膜中皮細胞; Notchシグナル; 腫瘍内不均一性; 進行卵巣癌

研究代表者らは、卵巣癌腹膜播種微小環境形成において、卵巣癌-OCAMs間のNotchシグナルを介した直接的な異種細胞間クロストークが、卵巣癌細胞の細胞運命を変化させ、環境誘導性に一部の腫瘍内不均一性を形成するのではないかと考えた。本研究では、独自に樹立したNotchシグナル可視化卵巣癌細胞株を使用して、in vitro/in vivoにおいてNotchシグナルの活性化をイメージングし、活性化細胞と非活性化細胞における薬剤抵抗性の相違や関連するメカニズムを詳細に解明するとともに、Notchシグナルの起点となるOCAMsを治療標的として、治療候補物質を探索する。本年度には①Notch活性化細胞における遺伝子発現変化の解析の為、上述したNotchシグナル可視化卵巣癌細胞株をOCAMsと共培養するin vitro腹膜播種モデルにおいて、Notch活性化・非活性化細胞をフローサイトメトリーにより分取してRNAシーケンスを行った。研究代表者らはこの解析結果から、Notch活性化細胞における薬剤抵抗性に関わるメカニズムの候補を見出した。さらに、②Notch活性化細胞における薬剤抵抗性の評価のため、同様の実験系にシスプラチン等既存の殺細胞性抗癌剤を投与し、Notch活性化と薬剤抵抗性の相関を検証した。研究代表者らは、Notch活性化を抑制することで薬剤抵抗性を下げる効果を確認した。この様に研究代表者らは卵巣癌腹膜播種微小環境、特に腹膜中皮細胞と卵巣癌細胞との相互作用において、Notchシグナル活性化による腫瘍内不均一性形成と薬剤抵抗性獲得のメカニズムの一端を明らかにした。今後、OCAMsで発現するNotch活性化の起点となる候補遺伝子の発現を制御する治療候補物質探索のため、細胞株樹立等評価系構築を進める。

Research representatives ら は, egg 巣 cancer peritoneal seeding small environment formed に お い て, egg 巣 cancer - OCAMs の between Notch シ グ ナ ル を interface し た direct な between heterogeneous cells ク ロ ス ト ー ク が, egg 巣 cancer cells の cells luck を variations change さ せ, environment induced に inequality within a の swollen sores which the す を formed る の で は な い か と exam え た. in this study, で, independently に, たNotchシグナ, を visualized oocyte cancer cell line を using て て, in vitro/in Vivo に お い て Notch シ グ ナ ル の activeness を イ メ ー ジ ン グ し, active cells と inactive cells に お け る 薬 tonic resistance の conceives や masato even す る メ カ ニ ズ ム を detailed に interpret す る と と も に, Notch シ グ ナ ル の starting point と な る OCAMs を therapeutic target と し て, treatment of alternate material を exploration す る. The evolution <s:1> analysis <e:1> of 伝 progenitor of に する ① notn-activated cells in this year is as follows: the above-mentioned <s:1> たNotchシグナ と visualized oocyte cancer cell line をOCAMsと co-cultured するin Vitro peritoneal seeding モ デ ル に お い て, Notch active, inactive cells を フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー に よ り divide し て RNA シ ー ケ ン ス を line っ た. Research representatives ら は こ の analytical results か ら, Notch activation cell に お け る 薬 tonic resistance に masato わ る メ カ ニ ズ ム の alternate を shows し た. さ ら に, (2) the Notch activation cell に お け る 薬 tonic resistance の review 価 の た め, with others in の be 験 department に シ ス プ ラ チ ン existing such as anti-cancer tonic を cast and し の kill cells, Notch activity と 薬 tonic resistance の phase masato を 検 card し た. The representative researchers of the study ら ら and Notch activation を inhibited する とで とで drug resistance を and the げる effect を confirmed that た. こ の others に research representatives ら は eggs 巣 cancer peritoneal seeding small environment, especially に と egg 巣 cancer cells in peritoneal と の interaction に お い て, Notch シ グ ナ ル activeness に よ る swollen sores inequality within a sex form と 薬 tonic resistance obtained の メ カ ニ ズ ム の end を Ming ら か に し た. In the future, OCAMs で 発 now す る Notch activeness の starting point と な る alternate heritage 伝 son の 発 now を suppression す る treatment alternate material to explore の た め, such as cell lines set up review 価 system constructing を into め る.

项目成果

Notchシグナルは進行卵巣癌の新規治療標的となり得る

Notch信号传导可能成为晚期卵巢癌的新治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 杉山麻衣;吉原 雅人 ;小屋 美博 ;北見 和久;宇野 枢 ;伊吉 祥平;茂木 一将 ;横井 暁 ;中村 香江 ;那波 明宏 ;梶山 広明
• 通讯作者: 梶山 広明

Peritoneum-inducible Notch-dependent intra-tumoral heterogeneity mediates cell-fate dynamics and development of metastatic ovarian cancer.

腹膜诱导的Notch依赖性肿瘤内异质性介导细胞命运动态和转移性卵巢癌的发展。

• 发表时间: 2021
• 作者: Masato Yoshihara;Mai Sugiyama;Yoshihiro Koya;Shohei Iyoshi;Kazuhisa Kitami;Kaname Uno;Kazumasa Mogi;Sho Tano;Satoshi Tamauchi;Akira Yokoi;Yoshiki Ikeda;Nobuhisa Yoshikawa;Akihiro Nawa;Fumitaka Kikkawa;Hiroaki Kajiyama
• 通讯作者: Hiroaki Kajiyama

卵巣癌腹膜播種におけるNotchシグナルを介した腫瘍内不均一性の解明と新規治療標的化

阐明卵巢癌腹膜播散中Notch信号介导的瘤内异质性并开发新的治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉原雅人;杉山麻衣;小屋美博;山北由彦;伊吉祥平;北見和久;宇野枢;茂木一将;藤本裕基;宮本絵美里;梶山広明
• 通讯作者: 梶山広明

腹腔内コミュニケーションに注目した卵巣癌腹膜播種におけるNotchシグナルの新規機能:腫瘍内不均一性と薬剤抵抗性への関与

Notch信号在卵巢癌腹膜传播中的新功能，重点关注腹膜内通讯：参与瘤内异质性和耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: 杉山 麻衣;吉原 雅人;小屋 美博;北見 和久;宇野 枢;伊吉 祥平;茂木 一将;藤本 裕基;山下 守;那波 明宏;梶山 広明
• 通讯作者: 梶山 広明