Biological effects of bisphosphonates on bone-specific blood vessels and perivascular cells

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ビスホスホネートは、破骨細胞に取り込まれ細胞内で細胞骨格の阻害やアポトーシスを誘導することが知られている。一方、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞などの周囲細胞は物質の取り込みを活発に行う細胞であることから、血中のビスホスホネートを取り込む可能性が高く、破骨細胞と同様にビスホスホネートによる影響を受ける可能性が推測される。そこで、本研究では、ビスホスホネートが骨特異的血管と血管平滑筋などの周囲細胞に及ぼす影響を検索した。解析には、ビスホスホネート製剤であるアレンドロネート（ALN）、または、溶媒（生理食塩水）を連続皮下投与（1mg/kg/day, 10日間）した野生型マウスの大腿骨を用い、各種組織学的解析に供した。その結果、ALNを投与したマウスでは、骨組織特異的なendomucin陽性血管の管腔径が小さくなり、血管壁が一部不連続を示していた。また、ALN投与により、血管内皮細胞の管腔面に多数の突起構造やexosome様の小胞が観察され、ALNが骨特異的血管の微細構造変化を誘導する可能性が推測された。また、骨芽細胞の活性化は、破骨細胞とのカップリングに依存するが、一方で、endomucin陽性骨特異的血管が骨芽細胞の活性化に関与する可能性も報告されている。そこで、ALN投与後における骨芽細胞、破骨細胞の挙動を組織学的に解析したところ、コントロールマウスおよびALN投与マウスの両方で、TRAP陽性破骨細胞が認められ、本投与量・期間のアレンドロネート処方では破骨細胞がさほど抑制を受けておらず、破骨細胞と骨芽細胞のカップリングと、それに続く骨芽細胞活性化は維持されていると推測された。ところが、ALN投与マウスでは、コントロールマウスに比較して、ALP陽性骨芽細胞の領域が減少していた。このことから、骨特異的血管と骨芽細胞の相互作用が生じている可能性が推測された。