The functions of Dkk1 and Dkk3 in oral squamous cell carcinoma -associated with Wnt5a-Ror2 signaling-

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本研究では、口腔扁平上皮癌（OSCC）の浸潤・転移プロセスにおけるWnt5a-Ror2シグナル経路の詳細な分子機構を解明するために、Wntシグナル経路のアンタゴニストとして報告されている分泌型糖タンパクであるDickkopf（Dkk）1および3について検討を進め、新規分子標的薬開発の基盤となる研究を行うことを目的としている。OSCC生検組織におけるDkk1および3の発現を免疫組織化学的に検索を行ったところ、Wnt5aおよびRor2と同様に、Dkk1および3ともに正常口腔粘膜上皮ではほとんど発現しておらず、OSCC組織の細胞質に強く発現していた。しかし、症例によって発現強度に差を認めたため、高発現群と低発現群に分けて臨床病理組織学的所見について比較したところ、Dkk1またはDkk3の高発現群はそれぞれの低発現群と比較して、浸潤様式の悪性度および頸部リンパ節転移の発生頻度が有意に高いことが分かった。また、Wnt5aとDkk1がともに高発現している群、そしてRor2とDkk1がともに高発現している群は、それぞれの低発現群と比較して頸部リンパ節転移の発生頻度が有意に高く、疾患特異的累積5年生存率も有意に低く、予後不良であることが分かった。さらに、頸部郭清術を行った症例において正常リンパ節と転移リンパ節組織を用いて免疫組織化学的染色を行ったところ、Dkk1およびDkk3ともに正常リンパ節組織にはほとんど発現しておらず、転移リンパ節組織において高発現していることが分かった。また、OSCC細胞において、Dkk1またはDkk3をノックダウンすることにより、浸潤能が有意に低下することも判明した。以上の結果から、Dkk1およびDkk3はOSCCの浸潤・転移の亢進に関与し、特にDkk1はWnt5a-Ror2シグナル経路と関与している可能性が考えられた。