脂肪細胞のミトコンドリアストレスが惹起する全身性抗炎症反応

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ミトコンドリアストレスの１つであるUPRmtは、不要ミトコンドリアタンパク質の成熟異常・蓄積により惹起される代表的なミトコンドリアストレス応答である。UPRmtを契機に、核DNAからGDF15やFGF21などの生理活性物質（ミトカイン）が転写・翻訳され、細胞外に放出されることで、生体の酸化ストレスや炎症を軽減することが知られている。申請者らは、ミトコンドリアタンパク質の成熟化に必要なMIPEPを脂肪特異的に欠損させたマウス（aMKOマウス）を作製し、aMKOマウスがLPSによる致死性の全身炎症に抵抗性を示すことを明らかにしている。そこで、本研究課題では、このaMKOマウスがミトカインの放出を以て全身性炎症に対して防御的に働く、ミトホルミシスモデルになると考え、この詳細を解明することを目的に研究を行っている。昨年度には、aMKOマウス由来脂肪組織を用いたRNA-seqおよびDAVIDを用いたエンリッチメント解析を行った。その結果、aMKOマウス脂肪組織で有意に増加する遺伝子群には免疫・炎症系関連であることが分かった。さらにaMKOのWATでは、マクロファージマーカーであるF4/80と単球走化因子であるMcp-1のmRNA量が増加した。また、aMKOマウスの血中で、ミトカインを含む生理活性物質の種類や量を定量するために、ミトカインを含む生理活性物質（全111種類）の抗体をスポットしたメンブレンアレイを用いて測定を行った。その結果、aMKOマウスの血中で増加する、32種類の生理活性物質を同定した。今後は、同定したミトカインを含む生理活性物質がLPS耐性に及ぼす影響について解析を行う予定である。