Elucidation of mechanisms of maintenance and disruption of brain-body interactions involved in metabolic regulation in Alzheimer's disease

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本研究はアルツハイマー型認知症(AD)における次世代モデルマウス（APP-KIマウス）を用いて、AD病態により引き起こされるエネルギー代謝調節に関わる中枢末梢相関の維持・破綻機構の解明を行うことを目的とし、APP-KIマウスの末梢と中枢とを合わせた双方から統合的な解析を行った。まず、カロリー制限による想定以上のAPP-KIマウスの体重減少および死亡率増加を引き起こす原因について調べるために、脳へのアミロイドβ（Aβ）の蓄積が十分に認められる老齢のAPP-KIマウスに対し、カロリー制限を行った後、血液生化学的検査を行った。その結果、野生型と比較していくつかの全身性パラメータで異常が認められた。これらの結果から、障害があると予想された臓器を絞ったうえで、さらにカロリー制限を行っていない老齢のAPP-KIマウスでHE染色を行うことで障害の認められる臓器を特定することができた。一方で、この臓器への障害は脳でのAβ蓄積が軽度に認められる月齢のマウスでは認められなかった。このことから脳へのAβ蓄積が末梢の臓器障害に関係している可能性が考えられた。次に、老齢のAPP-KIマウスにおけるこの臓器障害を引き起こす原因因子について探索した。障害を引き起こす原因がこの臓器における直接的なAβ蓄積や炎症にあるのではないかと考え、抗Aβ抗体による免疫染色およびIL-6をターゲットとしたRNA scopeを行った。しかしながら、APP-KIマウスのこの臓器へのAβ蓄積およびIL-6発現は認められなかった。以上の結果より、APP-KIマウスでの代謝恒常性の破綻における中枢末梢相関の新たな知見を得ることができた。一方で、その原因因子を特定するという課題が次年度に残った。