ドコサヘキサエン酸の酸化代謝物による抗動脈硬化作用の分子生物学的機序の解析

ドコサヘキサエン酸(DHA)は、オメガ3系の多価不飽和脂肪酸であり中枢神経系への作用からアルツハイマーとの関係が知られている。しかし、本研究は、 DHAおよびDHA代謝産物の抗動脈効果の機序を解明することを目的としており、血管内皮細胞とマクロファージを用いて動脈硬化発生のモデル系を作成し、DHAの作用機序を細胞レベル及び分子レベルで解析を行っている。動脈硬化に対するエイコサペンタエン酸(EPA)の作用とその機序については多くの報告が見られるが、DHAの抗動脈作用機序は未だ明らかにされていない。これまでにDHAに関する疫学調査や臨床研究、動物実験の報告はあるが、本研究では培養細胞を用いたメカニズム解析を行っている。申請者は動脈硬化初期段階の血管内皮細胞の酸化ストレスで発生する活性酸種(ROS)に対して、DHAがEPAの100分の1の濃度でそのROS生成を顕著に抑制することを見出した。一方、マクロファージ内に蓄積されたコレステロールに対しては、DHAが細胞外輸送を促進していることも確認した。これらの作用の実行分子がDHAそれ自体なのか、それともDHA代謝産物を介しているのかは現在確認中であるが、DHA代謝酵素の阻害剤を用いた実験では、現時点でDHA作用を無効化するには至っていないので、DHA自体が実行分子である可能性もある。また、DHAによる効果が核内受容体を介している可能性を示唆するデータも得られている。

ドコサヘキサエン酸(DHA)は、オメガ3系の多価不飽和脂肪酸であり中枢神経系への作用からアルツハイマーとの関係が知られている。しかし、本研究は、 DHAおよびDHA代謝産物の抗動脈効果の機序を解明することを目的としており、血管内皮細胞とマクロファージを用いて動脈硬化発生のモデル系を作成し、DHAの作用機序を細胞レベル及び分子レベルで解析を行っている。動脈硬化に対するエイコサペンタエン酸(EPA)の作用とその機序については多くの報告が見られるが、DHAの抗動脈作用機序は未だ明らかにされていない。これまでにDHAに関する疫学調査や臨床研究、動物実験の報告はあるが、本研究では培養細胞を用いたメカニズム解析を行っている。申請者は動脈硬化初期段階の血管内皮細胞の酸化ストレスで発生する活性酸種(ROS)に対して、DHAがEPAの100分の1の濃度でそのROS生成を顕著に抑制することを見出した。一方、マクロファージ内に蓄積されたコレステロールに対しては、DHAが細胞外輸送を促進していることも確認した。これらの作用の実行分子がDHAそれ自体なのか、それともDHA代謝産物を介しているのかは現在確認中であるが、DHA代謝酵素の阻害剤を用いた実験では、現時点でDHA作用を無効化するには至っていないので、DHA自体が実行分子である可能性もある。また、DHAによる効果が核内受容体を介している可能性を示唆するデータも得られている。