腫瘍免疫環境を反映する多糖ナノゲル型セラノスティクス医薬品の開発

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近年、がん免疫療法は第４のがん治療法として注目されており、多くのがん種に対する臨床応用が進んでいる。その過程で免疫療法が奏功しない、難治性で悪性度が高い “Cold Tumor” と呼ばれるがんの存在が明らかにされ、治療には早期検出と早期治療が重要である。そこで本研究では、生体適合性が高い多糖ナノゲルを基盤とし、Cold Tumor に分布する M2 型マクロファージを標的とした、造影剤と治療薬を一体化したセラノスティクス医薬品の開発を行った。まず、親水性多糖であるプルランに、近赤外蛍光色素の IR-820 と抗がん剤前駆体の Aldoxorubicin を修飾した、PID（Pullulan-IR820-Aldoxorubicin）を合成した。IR-820 は近赤外光を吸収して光音響イメージング造影剤として機能し、Aldoxorubicin は腫瘍微小環境や細胞内エンドソームのような酸性 pH 環境に応答してリンカーが分解して抗癌剤の Doxorubicin（DOX）を放出する分子である。合成した PID を純水で溶解し、ソニケーション、遠心、フィルター処理により凝集体を除去したところ、PID は IR-820 および Aldoxorubicin の疎水性相互作用を駆動力に、粒径約 36 nm の自己組織化ナノゲルを形成していることが明らかになった。PID ナノゲルは、酸性 pH に応じて DOX 放出量が増大し、colon26 細胞と相互作用させたところ、PID ナノゲルはエンドサイトーシス経由で細胞に取り込まれ、細胞毒性を示すことが明らかとなった。また、PID ナノゲルを取り込んだ細胞塊は光音響イメージングにより造影可能であり、PID ナノゲルが造影剤として機能したことが示された。