ヘムオキシゲナーゼアイソザイムの細胞内局在の同定と生理機構の解明

ストレス応答により誘導されるHeme oxygenase(HO)-1による臓器機能の修飾を検討する目的でラットにheminを腹腔内投与し経時的に肝臓でのHO-1誘導とCO、bilirubin-IX alphaの生成をそれぞれ潅流臓器肝の静脈潅流液と胆汁での流量を定量的に解析するとともに、血管収縮物質に対する血管抵抗の反応性を検証した。Hemin投与後経時的にHO-1蛋白の誘導が上昇し12時間でピークに達したが、生成物はこれに遅れて増加し、18時間で正常の4倍程度の上昇を示した。正常肝および12、18時間での血管抵抗は18時間で有意に低値を示した。またendothelin-1に対する血管反応性も18時間で最低値を示した。これらの変化はHO-1活性が前値に復する24時間では正常化した。18時間群の肝臓における基礎血管抵抗の低下およびendothelin-1への反応性低下はHO阻害剤であるzinc protoporphyrinによりキャンセルされ、COの添加にzinc protoporphyrinの効果は減弱したことから、内因性に過剰生成されたCOがこれらの変化に関与したものと考えられた。またHO-1の主な誘導部位は肝細胞であり、内皮細胞のfenestrationを通過してDisse腔のCOを消去できるoxyhemoglobinによりZnPPの効果が再現できる一方、oxyhemoglobinを250nm程度のliposomeに封入するとその効果が消失することから、類洞外でのCO生成がこの現象に関与することが示唆された。またこの現象はCOを消去できないmethemoglobinの投与では抑制しないこと、NO synthaseの阻害剤であるL-NAMEでも変化しないことも明らかになった。以上のことからストレスにより臓器内に誘導されたHO-1を介してCOが過剰生成して血管反応性を低下させることが明らかになった。

ストレス応答により誘導されるHeme oxygenase(HO)-1による臓器機能の修飾を検討する目的でラットにheminを腹腔内投与し経時的に肝臓でのHO-1誘導とCO、bilirubin-IX alphaの生成をそれぞれ潅流臓器肝の静脈潅流液と胆汁での流量を定量的に解析するとともに、血管収縮物質に対する血管抵抗の反応性を検証した。Hemin投与後経時的にHO-1蛋白の誘導が上昇し12時間でピークに達したが、生成物はこれに遅れて増加し、18時間で正常の4倍程度の上昇を示した。正常肝および12、18時間での血管抵抗は18時間で有意に低値を示した。またendothelin-1に対する血管反応性も18時間で最低値を示した。これらの変化はHO-1活性が前値に復する24時間では正常化した。18時間群の肝臓における基礎血管抵抗の低下およびendothelin-1への反応性低下はHO阻害剤であるzinc protoporphyrinによりキャンセルされ、COの添加にzinc protoporphyrinの効果は減弱したことから、内因性に過剰生成されたCOがこれらの変化に関与したものと考えられた。またHO-1の主な誘導部位は肝細胞であり、内皮細胞のfenestrationを通過してDisse腔のCOを消去できるoxyhemoglobinによりZnPPの効果が再現できる一方、oxyhemoglobinを250nm程度のliposomeに封入するとその効果が消失することから、類洞外でのCO生成がこの現象に関与することが示唆された。またこの現象はCOを消去できないmethemoglobinの投与では抑制しないこと、NO synthaseの阻害剤であるL-NAMEでも変化しないことも明らかになった。以上のことからストレスにより臓器内に誘導されたHO-1を介してCOが過剰生成して血管反応性を低下させることが明らかになった。