心肥大及び心不全に関するミトコンドリア機能障害におけるATP5Jの機能解明

阐明 ATP5J 在与心脏肥大和心力衰竭相关的线粒体功能障碍中的功能

• 批准号: 18H00410
• 负责人: 宮本 奈穂美
• 金额: $ 0.34万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18H00410/
• 关键词: ATP5J; ミトコンドリア; 心肥大

Sham群とTAC群において、心不全の指標であるBNP・心肥大と心線維化に関連するα-MHCとβ-MHC、線維化の指標としてCollagen 1α1・Collagen 3α1を調べた結果、WTとATP5J-Hetに顕著な差が表れ、心肥大及び心不全に関与する指標及び情報伝達経路にATP5Jノックアウト効果が確認された。合わせて、定常状態におけるWTとATP5J-Hetの心体重比・心臓組織中のミトコンドリア機能・活性酸素種(ROS)について比較検討した結果、ATP5Jノックアウト効果が同様に示された。心線維芽細胞に対し嫌気培養(non O_2)及び過酸化水素水(H_2O_2)による直接細胞接触法を用いて刺激実験を行った。ミトコンドリア形態制御に機能するGTPase因子(Opa-1・Mnf1・Mnf2・Drp1)は、刺激を受けることで機能低下することが解った。ミトコンドリア転写因子であるTFAMにおいては、培養液中の酸素量によって機能が左右されることが明らかとなった。BNP・Collagen 1α1・Collagen 3α1においては、H_2O_2の値が最も高くなり、ShamとTACに伴う挙動とかなり近い傾向を示した。本研究の結果、ATP5Jノックアウトすることで、ATP合成機能を活発に活動させ過剰なH^+勾配環境を作り多量のROSを発生させていること、また、酸化ストレス刺激を減少させる能力が低いことが明らかとなった。つまり、ATP合成に直接的に関与しないATP5Jではあるが、F1→F0のH^+移動量を調節する役割があると推察される。また、ミトコンドリアに存在するマンガンを活性中心に持つSOD四量体の局在に影響を与えていると考察される。加えて、心負荷により誘発される心疾患は、血中酸素欠乏状態ではなく、血中に発生した高濃度ROSによって引き起こされる可能性も明らかとなった。

Sham group, TAC group, cardiac insufficiency index, BNP, cardiac hypertrophy, and cardiac dimension index, α-MHC, β-MHC, and cardiac dimension index, Collagen 1α1, Collagen 3α1 were adjusted and results, WT, ATP5 J-Het, cardiac hypertrophy, and cardiac insufficiency index, and information pathway ATP5 J-Het were confirmed. The results of comparison and evaluation of ATP5J-Het effect in the steady state, WT and ATP5J-Het heart weight ratio, function of active acid species (ROS) in the heart tissue and ATP5 J-Het effect are shown. The direct cell contact method was used to stimulate the growth of cultured cells in vitro (non O2) and in vitro (H2O2). The GTase factor (Opa-1·Mnf1·Mnf2·Drp1) is responsible for the response to stimuli. The amount of acid in the culture medium is determined by the factor of TFAM. BNP·Collagen 1α1·Collagen 3α1 is the highest value of H_2O_2, Sham TAC is the highest value of H_2O_2. The results of this study show that ATP synthesis function is active, and the activity of ATP synthesis function is active. The activity of ATP synthesis function is active. ATP synthesis is directly related to ATP5J, F1→F0 and H^+ movement. The influence of SOD on the activity of SOD tetrad was investigated. The possibility of increased cardiac load and reduced serum levels of ROS is also discussed.