内皮リパーゼを標的とした新たな脂質異常症治療法の開発-ウサギモデルによる解析

开发针对内皮脂肪酶的血脂异常新疗法 - 使用兔模型进行分析

• 批准号: 23930026
• 负责人: YU Ying
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23930026/
• 关键词: HDL; 内皮リパーゼ; ウサギ

低HDL血症や高LDL血症といった脂質異常症は、日本人の死因の約3割を占める心筋梗塞や脳梗塞の主因であるため、その克服は急務の課題である。近年、善玉コレステロールとして知られるHDL-コレステロールを上昇させる治療法の開発が注目を集めている。本研究では、HDLを分解する酵素である内皮リパーゼ(EL)に着目し、この酵素の阻害により、HDLを上昇させる新たな治療法の開発を目指し、最適な動物モデルとして、脂質代謝がヒトに類似したウサギを用いて検討を行った。我々の先行研究により同定されたウサギELのmRNA配列をもとにアンチセンスプローブを作製し、in situ hybridizationによって、EL発現細胞の同定を試みた。その結果、毛細血管内皮細胞のほかに、肝細胞と腎臓の尿細管上皮細胞にもELの発現が検出された。さらに、動脈硬化モデルウサギより動脈硬化病変を採取し、病変内のEL発現を検討した結果、正常血管では内皮細胞にEL mRNAがわずかに検出されたのに対して、動脈硬化病変では、病変に集簇した多くのマクロファージと、血管平滑筋細胞の一部でEL mRNAが検出された。ウサギEL発現を特異的に阻害しうるアンチセンス化合物を正常ウサギならびに脂質異常症モデルのWHHLウサギに投与し、その治療効果を検討したところ、正常ウサギでは、血中のHDL-コレステロール濃度の増加は軽度であったが、HDLのサブフラクション解析の結果、粒子径の大きなHDLでコレステロール含量が増加し、粒子径の小さなHDLではリン脂質含量が増加していた。高脂血症モデルのWHHLウサギは著明な低HDL血症を示すが、ELアンチセンス化合物投与により、HDLのサブフラクションの大半で、コレステロールとリン脂質含量が増加傾向にあった。これらの結果から、EL発現の阻害療法が、脂質異常症(低HDL血症)を改善させる可能性が示唆された。

Low HDL levels や high LDL levels, と い っ た lipid abnormalities disease は, Japanese の death の accounted for about 3 cut を め る heart muscle infarction や 脳 infarction の main で あ る た め, そ の overcome は because の subject で あ る. In recent years, the good jade コ レ ス テ ロ ー ル と し て know ら れ る HDL - コ レ ス テ ロ ー ル を rise さ せ る therapy の open 発 が attention を set め て い る. This study で す は, HDL を decomposition る enzyme で あ る endothelial リ パ ー ゼ (EL) に し, こ の enzyme の resistance against に よ り, HDL を rise さ せ る new た な therapy の open 発 を refers the optimal な し, animal モ デ ル と し て, lipid metabolism が ヒ ト に similar し た ウ サ ギ を with い て 検 line for を っ た. I 々 の leading research に よ り with fixed さ れ た ウ サ ギ EL の mRNA with column を も と に ア ン チ セ ン ス プ ロ ー ブ を as し, in situ hybridization に よ っ て, EL 発 の is cells with fixed を try み た. The results of そ, capillary endothelial cells ほ ほ に, hepatocytes と, renal <s:1>, urinary tubule epithelial cells に そ EL, が検 された. さ ら に, arteriosclerosis モ デ ル ウ サ ギ よ り atherosclerosis disease - を し, illness - internal の EL 発 を now beg し 検 た results, normal blood vessels で は endothelial cells に EL mRNA が わ ず か に 検 out さ れ た の に し seaborne て, arteriosclerosis disease - で は, illness - に cluster し た more く の マ ク ロ フ ァ ー ジ と の で film EL, vascular smooth muscle cells mRNAが検 produces された. ウ サ ギ EL 発 now を specific に resistance against し う る ア ン チ セ ン ス compound を normal ウ サ ギ な ら び に abnormal lipid disorder モ デ ル の WHHL ウ サ ギ に cast and し そ の treatment services fruit を beg し 検 た と こ ろ, normal ウ サ ギ で は, の HDL in the blood - コ レ ス テ ロ ー ル concentration の raised は 軽 degrees で あ っ た が, HDL の サ ブ フ ラ ク シ ョ ン Parsing の results, large particle diameter の き な HDL で コ レ ス テ ロ ー の が raised plus し ル content, particle size small さ な HDL で は リ ン が raised lipid content and し て い た. Hyperlipidemia モ デ ル の WHHL ウ サ ギ は zhao Ming な low HDL levels を shown す が, EL ア ン チ セ ン ス compound cast with に よ り, HDL の サ ブ フ ラ ク シ ョ ン の most で, コ レ ス テ ロ ー ル と リ ン が raised lipid content and tendency に あ っ た. The results of <s:1> れら <s:1> show that ら, EL development of <s:1> inhibition therapy が, and the possibility of を improvement in lipid dyslipidemia (low HDL) が suggest された.

项目成果

Endothelial lipase mediates HDL levels in normal and hyperlipidemic rabbits.

• DOI: 10.5551/jat.11148
• 发表时间: 2012
• 期刊: Journal of atherosclerosis and thrombosis
• 影响因子: 4.4
• 作者: Zhang J;Yu Y;Nakamura K;Koike T;Waqar AB;Zhang X;Liu E;Nishijima K;Kitajima S;Shiomi M;Qi Z;Yu J;Graham MJ;Crooke RM;Ishida T;Hirata K;Hurt-Camejo E;Chen YE;Fan J
• 通讯作者: Fan J