ニロチニブの体内動態に及ぼす遺伝子多型の影響

基因多态性对尼罗替尼药代动力学的影响

• 批准号: 24927006
• 负责人: 寒河江 喜紀
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24927006/
• 关键词: ニロチニブ; 血中濃度; 遺伝子多型

【研究目的】Bcr-Ablチロシンキナーゼの特異的阻害剤であるニロチニブは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の治療薬である。国内外の臨床試験におけるデータから、ニロチニブの薬理効果と血中濃度には相関性があり、また血中濃度のトラフ値には大きな個人差があることが報告されている。そこで本研究においては、ニロチニブの代謝に関与するCYP3A4/5や薬物輸送担体の遺伝子多型を幅広く解析し、日本人における薬物動態/薬力学に基づくニロチニブの個別化療法を確立することを目的とした。【研究方法】本研究は、秋田大学医学部倫理委員会の承認を得ている。イマチニブ抵航性または不耐容のためイマチニブからニロチニブに切換えた当院および全国60施設のCML患者50名を対象とし、服用開始3,6,12,18ヶ月に採血を行い血液サンプルを収集した。既に報告済みのニロチニブのHPLC定量方法を用いて血中濃度を測定し、トラフ値を定量した。また患者検体よりDNAを抽出し、PCR-RGLP法を用いて各種遺伝子多型解析を行った。臨床評価については、投与開始後18ヶ月でのMMR(Major molecular response)達成率で評価した。【研究成果】ROC曲線解析より、定常状態におけるトラフ値を761ng/ml以上に維持することでMMRを達成できることが示唆された。また本研究においては血中濃度に及ぼす各遺伝子多型の影響について検討したが、CYP3A5^*3 A6985G,ABCG" C421A,ABCB1 C3435T C1236T,UGT1A1 Ci399Tに関しては遺伝子多型間でいずれも有意な差は認められなかった。今回の結果からは血中濃度の個人差に及ぼす遺伝子多型の影響は確認されなかったが、ニロチニブに関与する他の薬物輸送担体についても更に解析を進めていきたいと考えている。

[Objective] Treatment of Bcr-Abl chromosome-positive chronic osteopathic leukemia with specific inhibitors Clinical trials at home and abroad have been conducted to determine the correlation between serum concentrations and individual differences. The aim of this study is to establish the relationship between CYP3A4/5 and the metabolism of the drug. [Method] This study was approved by the Ethics Committee of Akita University School of Medicine. 50 patients with CML in 60 facilities nationwide were selected for blood collection at 3, 6, 12, and 18 months after administration. The HPLC quantitative method for the determination of serum concentrations was reported. DNA extraction from patients was performed using PCR-RGLP to analyze various genetic polymorphisms. Clinical evaluation: MMR(Major molecular response) achievement rate was evaluated 18 months after the start of administration. [Results] ROC curve analysis, steady-state state, stable and above 761ng/ml, MMR, achieved and maintained. In this study, we investigated the effects of serum concentrations and genetic polymorphisms on CYP3A5^*3 A6985G,ABCG"C421A,ABCB1 C3435T C1236T,UGT1A1 Ci 399T. The results of this study confirm the effects of individual differences in blood concentrations and genetic polymorphisms on the analysis of other drug transport carriers.