レニン・アンジオテンシン系の新規コンポーネントによる脳保護効果についての検討

近年増加している脳卒中や認知機能障害は、介護者の負担や経済的損失も大きいことからその予防対策や治療法の確立が急務となっている。最近の研究から、脳卒中だけでなく認知機能障害に血管系因子が重要な役割を果たしていることがわかってきており、心血管系に深く関与しているレニン・アンジオテンシン(RA)系が認知機能障害にも関与していると考えられている。最近、RA系の新しいシグナルとしてACE2-Ang(1-7)-Mas系(ACE2:アンジオテンシン変換酵素2、Ang(1-7):アンジオテンシン(1-7)、Mas:アンジオテンシン(+7)の受容体)の作用が注目されている。ACE2-Ang(1-7)-Mas系は血管拡張や血圧低下など、従来のRA系とは拮抗する作用を示すことが報告されており、その臓器保護効果に期待が持たれている。これまでにAng(1-7)は虚血性脳血管障害に対して抑制的に働き、脳保護効果を有することが報告されていることから、認知機能障害の発症・進展抑制においても、ACE2-Ang(1-7)-Mas系が効果的に働く可能性が考えられる。そこで、ACE2ノックアウト(KO)マウスとMasKOマウスを用いて中大脳動脈閉塞による脳卒中の作成による脳梗塞巣の大きさの評価とモリス水迷路により認知機能の評価を行った。ACE2KOマウスとMasKOマウスにおいて脳梗塞巣の大きさに野生型マウス(C57BL6)と比べて有意な差は認められなかった。ACE2KOマウスでは野生型マウスに比べて空間認知機能の有意な低下が認められたが、MasKOマウスでは認知機能の低下は認められなかった。ACE2ノックアウトマウスにおける認知機能低下のメカニズムの一つとして、脳血流量をレーザードップラー法にて測定したが、脳血流量に有意な差は認められなかった。現在、ACE2ノックアウトマウスにAng(1-7)を補充することで認知機能の低下が抑制されるかについて検討中である。メカニズムの検討としては、脳内の酸化ストレスや炎症性サイトカインの発現、また海馬付近での神経細胞傷害の有無について検討中である。これまでに得られた結果から、ACE2-Ang(1-7)-Mas系が認知機能に何らかの関与をしている可能性が示唆され、そのメカニズムの解明により、今後の認知機能障害の発症・進展予防や治療法の確立につながるものとして本研究は有益であると考えられる。

近年増加している脳卒中や認知機能障害は、介護者の負担や経済的損失も大きいことからその予防対策や治療法の確立が急務となっている。最近の研究から、脳卒中だけでなく認知機能障害に血管系因子が重要な役割を果たしていることがわかってきており、心血管系に深く関与しているレニン・アンジオテンシン(RA)系が認知機能障害にも関与していると考えられている。最近、RA系の新しいシグナルとしてACE2-Ang(1-7)-Mas系(ACE2:アンジオテンシン変換酵素2、Ang(1-7):アンジオテンシン(1-7)、Mas:アンジオテンシン(+7)の受容体)の作用が注目されている。ACE2-Ang(1-7)-Mas系は血管拡張や血圧低下など、従来のRA系とは拮抗する作用を示すことが報告されており、その臓器保護効果に期待が持たれている。これまでにAng(1-7)は虚血性脳血管障害に対して抑制的に働き、脳保護効果を有することが報告されていることから、認知機能障害の発症・進展抑制においても、ACE2-Ang(1-7)-Mas系が効果的に働く可能性が考えられる。そこで、ACE2ノックアウト(KO)マウスとMasKOマウスを用いて中大脳動脈閉塞による脳卒中の作成による脳梗塞巣の大きさの評価とモリス水迷路により認知機能の評価を行った。ACE2KOマウスとMasKOマウスにおいて脳梗塞巣の大きさに野生型マウス(C57BL6)と比べて有意な差は認められなかった。ACE2KOマウスでは野生型マウスに比べて空間認知機能の有意な低下が認められたが、MasKOマウスでは認知機能の低下は認められなかった。ACE2ノックアウトマウスにおける認知機能低下のメカニズムの一つとして、脳血流量をレーザードップラー法にて測定したが、脳血流量に有意な差は認められなかった。現在、ACE2ノックアウトマウスにAng(1-7)を補充することで認知機能の低下が抑制されるかについて検討中である。メカニズムの検討としては、脳内の酸化ストレスや炎症性サイトカインの発現、また海馬付近での神経細胞傷害の有無について検討中である。これまでに得られた結果から、ACE2-Ang(1-7)-Mas系が認知機能に何らかの関与をしている可能性が示唆され、そのメカニズムの解明により、今後の認知機能障害の発症・進展予防や治療法の確立につながるものとして本研究は有益であると考えられる。