糸球体内皮細胞に対する伸展刺激による局所レニン-アンギオテンシン系の活性化機構(NO系との関連性からの検討)

肾小球内皮细胞牵张刺激局部肾素-血管紧张素系统激活机制（从与NO系统的关系考察）

• 批准号: 08770895
• 负责人: 宮崎 陽一
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770895/
• 关键词: 糸球体内皮細胞

慢性腎疾患の進展過程において重要な役割を担うとされる糸球体肥大や糸球体高血圧では、腎糸球体血管係蹄に対する強い機械的な伸展刺激が生ずる可能性が示唆されており、伸展刺激による糸球体障害形成機序が注目されている。申請者らは前年度までに、20%の持続的な伸展刺激を培養糸球体内皮細胞(GEN)に加えるとAngiotensin-converting enzyme(ACE)の発現増強が認められる一方、メサンギウム細胞に同様な刺激を加えてもACEの発現増強は認められないことを明らかとし、糸球体血管係蹄の伸展はGENにおけるACEの発現増強を介して、局所renin-angiotensin系の活性化に寄与している可能性が示唆された。本年度は、血行動態や血管再構築に及ぼすangiotensin IIの作用に対してcounter balanceとして働くとされる一酸化窒素の合成分泌が内皮細胞に対する同様な伸展刺激によりいかに調節されるかを検討した。内皮細胞に対して25%・2分間の伸展刺激を加えると、一酸化窒素合成酵素(NOS)の活性化剤であるbradykinin投与と同程度に細胞内cGMPが増加するが、この増加は伸展率依存性であり、またNOSの阻害剤であるL-NMMAの投与により完全にblockされることから、内皮細胞に対する伸展刺激は瞬時に内皮型NOSの活性化を介してNOの合成・放出を促進する可能性が示唆された。更に伸展刺激によるNOSの発現調節を、western blotにより解析すると、24時間の伸展刺激により伸展率依存性にNOS蛋白の発現が減少することが明らかとなった。Northern blotによりmRNAレベルを調べると、NOS mRNAの発現は伸展刺激により影響を受けないことから、post transcriptionalでの発現調節の関与が示唆され、新しいNOSの調節機序として興味深い。高血圧モデルでは、血管内皮においてNOSの発現が低下しているといった事実や、NOの様々な生物作用(血管平滑筋細胞に対する増殖抑制作用、血小板凝集抑制、白血球の浸潤抑制等)を考えあわせると、これらの結果は高血圧における血管内皮に対する伸展刺激が、内皮細胞におけるNOS蛋白の発現低下を介して血管再構築に寄与する可能性を示唆している。現在NOSの発現低下機構の検討ともにACEの発現増強機構との関連性を検討している。

The important role played in the progression of chronic kidney disease is to increase the degree of glomerular hypertrophy, increase the degree of glomerular hypertension, and increase the degree of mechanical extensional stimulation associated with glomerular vascular system. The applicant recognized that 20% of the sustained stretch stimulation in cultured glomerular endothelial cells (GEN) was mediated by the increase in the development of Angiotensin-converting enzyme(ACE) in cultured glomerular endothelial cells (GEN) compared with the previous year. The possibility of activation of renin-angiotensin system is demonstrated. This year, the effects of hemodynamics, vascular remodeling and angiotensin II on counter balance, synthesis and secretion of angiotensin, and stretch stimulation on endothelial cells were investigated. Endothelial cells respond to 25%/2 minute stretch stimulation with an increase in intracellular cGMP activity at the same level as bradykinin administration. The increase depends on stretch rate. NOS inhibitor administration is completely blocked. The possibility of NO synthesis and release is suggested by the stimulation of endothelial cells. In addition, the expression of NOS protein is regulated by stretch stimulation, western blot analysis, and 24-time stretch stimulation. Northern blot analysis of NOS mRNA expression and regulation of NOS mRNA expression. High blood pressure, high blood pressure, high blood (Proliferation inhibition of vascular smooth muscle cells, platelet aggregation inhibition, leukocyte infiltration inhibition, etc.). The results indicate the possibility of vascular remodeling mediated by expansion stimulation of vascular endothelium due to high blood pressure, and decreased NOS protein production in endothelial cells. Now the discussion of NOS development mechanism and ACE development mechanism and correlation are discussed.