肺の線維化と気腫化における誘導型NO合成酵素遺伝子発現の意義とNOの役割

本年度は昨年度に引き続き、研究目的の肺の急性傷害と修復過程でのiNOS遺伝子発現の関与、iNOS誘導が気腫化と線維化の規定因子となるか、肺のiNOS発現誘導と肺胞マクロファージのNO産生との相関、線維化関連サイトカインの遺伝子発現への影響、iNOS遺伝子発現に対する各種抗炎症剤、抗生剤、抗酸化剤の効果、について検討した。マウスにプレオマイシン(BLM)を腹腔内少量間歇投与することによりヒト肺線維症類似の肺線維化が生じた。この線維化はniacin(NA)やnicotinamide(ND)により抑制された。BLM投与により肺胞マクロファージでのiNOS遺伝子発現は軽度誘導されたが、線維化関連サイトカインtransforming growth factor β、platelet-derived growth factorの肺組織における発現は線維化群、線維化抑制群、対照群間で明らかな差を認めなかった。またNAやNDによる線維化抑制は急性期の炎症抑制に基づくものではなかった。一方、培養ラット肺胞マクロファージを用いてlipopolysaccharideとinterferon・γにより誘導されるiNOS遺伝子発現とNO産生をそれぞれノザンプロット法とポーラログラフィ法で検討したところ、ステロイドホルモンや非ステロイド消炎剤、マクロライド系抗生剤はいNOS遺伝子発現とこれに基づくNO産生を有意に抑制したが、セフエム系抗生剤、ペニシリン系抗生剤、ニューキノロン系抗菌剤、抗酸化剤に抑制効果は認められなかった。これらを考慮すると、炎症による肺の急性傷害の成立に肺胞マクロファージでのiNOS遺伝子発現とそれによるNO産生が寄与している可能性はあるが、iNOS発現自体が線維化関連サイトカインの発現などを通じて肺の線維化を規定する可能性は低いと考えられた。またマクロライド系抗生剤や抗炎症薬がiNOS発現を抑制することにより線維化や気腫化につながる肺の傷害を防ぐ可能性が示唆された。

本年度は昨年度に引き続き、研究目的の肺の急性傷害と修復過程でのiNOS遺伝子発現の関与、iNOS誘導が気腫化と線維化の規定因子となるか、肺のiNOS発現誘導と肺胞マクロファージのNO産生との相関、線維化関連サイトカインの遺伝子発現への影響、iNOS遺伝子発現に対する各種抗炎症剤、抗生剤、抗酸化剤の効果、について検討した。マウスにプレオマイシン(BLM)を腹腔内少量間歇投与することによりヒト肺線維症類似の肺線維化が生じた。この線維化はniacin(NA)やnicotinamide(ND)により抑制された。BLM投与により肺胞マクロファージでのiNOS遺伝子発現は軽度誘導されたが、線維化関連サイトカインtransforming growth factor β、platelet-derived growth factorの肺組織における発現は線維化群、線維化抑制群、対照群間で明らかな差を認めなかった。またNAやNDによる線維化抑制は急性期の炎症抑制に基づくものではなかった。一方、培養ラット肺胞マクロファージを用いてlipopolysaccharideとinterferon・γにより誘導されるiNOS遺伝子発現とNO産生をそれぞれノザンプロット法とポーラログラフィ法で検討したところ、ステロイドホルモンや非ステロイド消炎剤、マクロライド系抗生剤はいNOS遺伝子発現とこれに基づくNO産生を有意に抑制したが、セフエム系抗生剤、ペニシリン系抗生剤、ニューキノロン系抗菌剤、抗酸化剤に抑制効果は認められなかった。これらを考慮すると、炎症による肺の急性傷害の成立に肺胞マクロファージでのiNOS遺伝子発現とそれによるNO産生が寄与している可能性はあるが、iNOS発現自体が線維化関連サイトカインの発現などを通じて肺の線維化を規定する可能性は低いと考えられた。またマクロライド系抗生剤や抗炎症薬がiNOS発現を抑制することにより線維化や気腫化につながる肺の傷害を防ぐ可能性が示唆された。