脳腫瘍におけるEMMPRINとMMPの発現とその役割の解析

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癌の浸潤、転移において、細胞外マトリックスの分解は必須のプロセスである。これには基質特異性の異なる複数の酵素の関与が指摘されているが、中心的役割を果たしているのはMMPであり、その酵素活性と癌細胞の浸潤、転移能との間に正の相関関係が見い出されている。しかし近年の免疫組織化学およびin situ hybridizationを用いた検討から、MMPは癌細胞そのものよりもそれに接する間質細胞(特に線維芽細胞)から主として産生されていることが明らかとなった。つまり、癌細胞が周囲の線維芽細胞を刺激してMMPの産生を促進する機構の存在を示唆している。そのMMP産生促進因子がBiswasらによって発見、同定されたExtracellular Matrix Metalloproteinase Inducer(EMMPRIN)である。今回の研究において我々は、EMMPRINの発現は正常脳、gliomaともに認められたが、その発現レベルはgliomaで高く、特にhigh grade gliomaにおいて増強していること、免疫組織化学的にEMMPRINの発現は、正常脳では血管内皮のみに限られ、glioblastoma multiforme(GBM)では腫瘍細胞に強く認められ増生血管内皮は陰性であること、脳以外の組織では血管内皮での発現は全く認められないこと、つまり正常脳では血管内皮細胞でのBBB形成に関与していること、さらにin vitroでのGBM細胞と脳由来線維芽細胞との混合培養において、GBM細胞のEMMPRINによってpro-MMP-2産生の増加のみならず、MT1及びMT2-MMP産生増加を介した活性型MMP-2の増加を認め、EMMPRINの腫瘍浸潤への関与が示唆されること及びこれらは抗EMMPRINモノクローナル抗体によって阻害されることを提示した。