プラチナ製剤の薬理動態学的薬力学の理論的数学モデルの研究

铂类药物药动学和药效学理论数学模型研究

• 批准号: 10770836
• 负责人: 宮木 康成
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770836/
• 关键词: DNA crosslink; platinum; nedaplatin; pharmacokinetcs; pharmacodynamics; cell cycle; apoptosis; computer simulation; pharmacokinetics; cell cyele

ヒト卵巣癌細胞株をもちいて,本邦新開発プラチナ製剤であるのnedaplatin(254-S)を使用し,通常の一定濃度薬剤接触のみならず,ヒトphase studyで得られた臨床薬理学的因子(すなわち最高血中濃度,平均血中濃度,検出可能期間,半減期,血中濃度曲線下面積AUC)を用いてin vivoの薬剤濃度変化をin vitroで再現するような薬剤接触実験を行って抗腫瘍効果を調べた.DNA障害と殺細胞効果を中心とする抗腫瘍効果に代表される薬力学効果は、AUCに関して非線形性を示した。また,i)一定濃度薬剤接触実験,またii)段階的濃度変化にて薬理学的パラメータをシュミレートした薬剤接触実験,のいずれの場合においても,薬理学的パラメータ特性はcell survival,DNA障害,細胞周期およびapoptosisに関して抗腫瘍効果に影響を与えた.cell survivalに最も影響を与える因子はDNA crosslink形成量であり、cell survival fractionの対数は,閾値を有するcrosslink量との間には線形の関係が認められた.この結果をふまえ、薬物濃度変化による薬力学現象を説明する数学モデルを作成した。このモデルは、3つの式からなる連立偏微分方程式である。第一の式で薬物の細胞内流入を、第二式で薬物とDNA結合反応を、第三式でDNA crosslinkと殺細胞効果を記述した。適切な定数を与えることで、このモデルは実験結果をうまく説明できた。実測値と計算倫理値との間には統計学的有意差は存在せず、モデルの妥当性が認められた。よって、本研究は予定を完遂でき、優れた成果が得られた。これらの成績は現在論文として投稿中である。

In the case of ovarian cancer cell lines, nedaplatin(254-S) is used as a new drug inhibitor. Usually, a certain concentration of nedaplatin is used to expose the cells. Phase study shows that nedaplatin(254-S) is a factor of clinical biology.(Maximum blood concentration, mean blood concentration, probable detection period, half-life, area under the blood concentration curve AUC) Use in vivo drug concentration variation in vitro reproduction, exposure, anti-tumor effect modulation.DNA barrier, cytocidal effect, anti-tumor effect, representative of mechanical effect, AUC, non-linear expression. (i) a certain concentration of a chemical exposure,(ii) a concentration change of a chemical level,(iii) a change of a chemical level,(iv) a change of a chemical level,(v) a change of a chemical level,(vi) a change of a change of a chemical level,(vi) a change of a chemical level,(vi) a change of a change of a chemical level,(vi The relationship between cross-link quantity and linear quantity is recognized. The mathematical model for explaining the mechanical phenomena of the chemical concentration change is established. The equation of partial differential equation is continuous. The first formula describes the intracellular influx of the drug, the second formula describes the drug and DNA crosslink, and the third formula describes the cell-killing effect. The result of the test is explained. Measurement of ethical values and statistical differences between the existence and appropriateness of The results of this study are expected to be complete and satisfactory. The results of this event can be seen in the submission of the current paper.