抗癌剤グルクロン酸抱合能の薬理遺伝学的測定パネルの開発とその臨床応用

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CPT-11代謝に関するグルクロン酸抱合能とその臨床検体における検討を行った。CPT-11の活性体であるSN-38のグルクロン酸抱合の触媒酵素であるUGTのisoform、UGT1A1、1A3,1A6,1A10のcDNAをtransfectionした細胞にてHPLC法によりN-38のグルクロン酸抱合能を検討した結果、UGT1A1のみならずUGT1A10のtransfection細胞においてもN-38のグルクロン酸抱合能が亢進し、CPT-11の代謝にはUGT1A1のみならずUGT1A10が関与する事が明らかとなった。ヒト臨床検体(肺癌組織14検体、正常肺組織8検体)においてUGT1A1およびUGT1A10遺伝子発現をRT-PCR法を用いて検討した。UGT1A1およびUGT1A10遺伝子発現の発現には個体差を認めたが、UGT1A1,UGT1A10遺伝子ともに肺癌組織の発現は正常肺組織の発現と差を認めなかった。しかし肺癌組織におけるUGT1A1とUGT1A10遺伝子発現との間に相関を認めた(r=0.697,p=0.0043)。また、ヒト末梢血単核球(未治療肺癌患者6症例)を用いてCPT-11投与前、後におけるUGT1A1,UGT1A10遺伝子発現誘導を検討したが、両遺伝子とも発現誘導は認めなかった。本研究の結果からCPT-11代謝に関するグルクロン酸抱合能において、UGT1A1のみならずUGT1A10が重要な役割を果たしていることが示され、CPT-11投与によりその発現は誘導を受けないことが示された。また肺癌組織においては両isoformがCPT-11代謝に関与していることが考えられ、その代謝能には個体差が存在することを示唆するものと考えられた。