細胞形質別に見た分化型胃癌の遺伝子変化

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大腸癌の分子生物学的発生機序には,adenoma-carcinoma sequence,de novo発癌,遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)型発癌が知られている。adenoma-carcinoma sequenceではAPC,K-ras,p53,DCC等の遺伝子異常の多段階的蓄積が生じて浸潤癌に至るのに対し,HNPCC型ではDNA修復遺伝子異常が引き金となっていることが判明してきた。一方,胃癌においてはこのような特異的な遺伝子異常や遺伝子的発生経路はこれまで特定されるに至らなかった。Mismatch repair geneの一つであるhMLHl遺伝子プロモーター領域のメチル化による不活化がMicrosatellite instability(MSI)と密接に関係していることが最近判明してきた。われわれは、昨年の検討で分化型胃癌の中でも腺窩上皮型細胞形質を強く有するものではMSIの関与が高頻度であることを示した(J Pathol 191:257-263,2000)。本年度はこの高率なMSIに,hMLH1遺伝子のメチル化による不活化が関わっているのではと考え検討を行った。胃腺窩上皮型分化型胃癌ではMSIは55%,hMLH1遺伝子のメチル化は73%とMSIよりもさらに高頻度に認められた。さらにメチル化を認めた病変では腫瘍近傍非腫瘍粘膜でも69%にメチル化を認め,腺窩上皮型分化型胃癌においてはhMLH1遺伝子の不活化がその組織発生に重要な意義を持つことが示唆された(Am J Pathol 157:717-722,2000)。