冠動脈血栓症における血小板由来一酸化窒素の関与の検討

急性冠症候群の発症には粥腫の破綻と血小板血栓が重要な役割を果たしている。我々は、内皮障害を起した冠動脈狭窄部の活性化血小板による血栓により冠血流が周期的に冠閉塞と自然再潅流を繰り返す現象(cyclic flow variations:CFVs)が急性冠症候群に類似した病態を示す事を犬モデルにおいて証明し、このモデルの冠動脈血栓形成に酸化ストレスが重要な役割を果たしている事を明らかにした。血小板には内皮型の一酸化窒素合成酵素(NOS)が存在し、血小板由来NO(PDNO)は血小板凝集に対する防御機転として作用する。NOSの補酵素であるTetrahydrobiopterin(BH4)は内皮のNOの産生放出の増大に関与するが、in vivoの血小板凝集に対するBH4の役割は不明である。そこで我々は犬急性冠症候群モデルを用いてBH4の投与がPDNOの産生を増大させて血栓形成を抑制するか否かを検討した。その結果、1)冠動脈血栓形成後、血小板内BH4およびcGMP濃度は有意に減少した。2)BH4投与は用量依存性にCFVsの周期を有意に抑制し、血小板内BH4およびcGMP濃度を有意に増加させた。3)血小板膜蛋白であるP-selectinの発現は冠動脈血栓形成後有意に増強し、BH4投与後有意に抑制された。4)BH4投与はADPおよびU-46619刺激によるex vivo血小板凝集反応を有意に抑制した。以上の結果は、BH4がPDNOの産生を増加させて冠動脈血栓形成を抑制した事を示す。また、細胞内BH4の減少はNOSからNOではなくスーパーオキサイドアニオンを産生させる事が知られている。従って、血小板凝集時の酸化作用の亢進による血小板内BH4の減少が、PDNO産生の低下とスーパーオキサイドアニオンの生成の増大を促し、結果として血小板凝集の亢進を助長し、生体内血栓形成の一因となっている可能性が示唆された。現在、本研究の成果は論文としてまとめ、投稿中である。

急性冠症候群の発症には粥腫の破綻と血小板血栓が重要な役割を果たしている。我々は、内皮障害を起した冠動脈狭窄部の活性化血小板による血栓により冠血流が周期的に冠閉塞と自然再潅流を繰り返す現象(cyclic flow variations:CFVs)が急性冠症候群に類似した病態を示す事を犬モデルにおいて証明し、このモデルの冠動脈血栓形成に酸化ストレスが重要な役割を果たしている事を明らかにした。血小板には内皮型の一酸化窒素合成酵素(NOS)が存在し、血小板由来NO(PDNO)は血小板凝集に対する防御機転として作用する。NOSの補酵素であるTetrahydrobiopterin(BH4)は内皮のNOの産生放出の増大に関与するが、in vivoの血小板凝集に対するBH4の役割は不明である。そこで我々は犬急性冠症候群モデルを用いてBH4の投与がPDNOの産生を増大させて血栓形成を抑制するか否かを検討した。その結果、1)冠動脈血栓形成後、血小板内BH4およびcGMP濃度は有意に減少した。2)BH4投与は用量依存性にCFVsの周期を有意に抑制し、血小板内BH4およびcGMP濃度を有意に増加させた。3)血小板膜蛋白であるP-selectinの発現は冠動脈血栓形成後有意に増強し、BH4投与後有意に抑制された。4)BH4投与はADPおよびU-46619刺激によるex vivo血小板凝集反応を有意に抑制した。以上の結果は、BH4がPDNOの産生を増加させて冠動脈血栓形成を抑制した事を示す。また、細胞内BH4の減少はNOSからNOではなくスーパーオキサイドアニオンを産生させる事が知られている。従って、血小板凝集時の酸化作用の亢進による血小板内BH4の減少が、PDNO産生の低下とスーパーオキサイドアニオンの生成の増大を促し、結果として血小板凝集の亢進を助長し、生体内血栓形成の一因となっている可能性が示唆された。現在、本研究の成果は論文としてまとめ、投稿中である。