ヒトNRAMPファミリーにおける多面的表現型を司る分子機構の解明

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鉄は、種々の酵素反応の補助因子として働く生命にとって欠くことのできない金属であり、また、それ自身が高い触媒活性を有するため、活性酸素産生など、極めて高い毒性を有する金属でもある。よって、生体内で鉄イオンの代謝制御は、極めて厳密にコントロールされる必要があり、その異常は直接的に疾患へと繋がる。NRAMP2は、哺乳動物においてはじめて同定された鉄輸送体である。これまでNRAMP2は、十二指腸上皮のアピカル膜からの鉄イオンの吸収とトランスフェリン依存的に取り込まれた鉄イオンのエンドソーム内から細胞質への輸送の両方に機能することが明らかになっている。NRAMP2にはNAMP2AとNRAMP2Bというオルタナティブスプライシングによって生じる2つのアイソフォームが知られていた。しかし、これら2つのアイソフォームの細胞内での機能的な違いについては明らかにされていなかった。本研究で私は、非極性細胞においては、NRAMP2Aが後期エンドソーム・リソソームに局在すること、また、NRAMP2Bが細胞表層と初期エンドソームに局在することを明らかにし、これら2つのアイソフォームが細胞内において全く局在が異なることを明らかにした。更に、極性細胞においては、DMT1Aは、アピカル膜と核近傍のエンドソームにそして、NRAMP2Bはアピカル膜とアピカル膜近傍のエンドソームに局在することを明らかにした。また、NRAMP2AとNRAMP2Bとの局在の違いがC末端細胞質ドメインの約20アミノ酸の違いによることを明らかにし、この違いは、NRAMP2BのC末端細胞質ドメインに含まれる-YXLXXという配列に依存することを明らかにした。また、極性細胞におけるNRAMP2のアピカル膜への極性輸送は、その分子内の糖鎖が重要であることを明らかにした。