CD40リガンド遺伝子導入マウスを用いた末梢B細胞選択機構の解析

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ヒトSLE患者やSLEのモデルマウスBXSBでは、通常T細胞が発現するCD40リガンド(CD40L)がB細胞上に異所的に発現することが報告されている。これら異所性のCD40Lの発現が自己免疫病発症の原因となるのかを明らかにするために、我々はB細胞上にCD40Lを発現するトランスジェニック(Tg)マウスを作成した。また、このようなマウスでトレランスの破綻が起き、自己免疫病の発症が誘導されるかについて検討した。生後12ヶ月令のCD40L遺伝子導入マウスでは、血清中の抗DNA抗体や、尿中の蛋白質などが、同週令の正常マウスと比較し高値で検出された。また、これらのCD40L遺伝子導入マウスの腎の糸球体にはIgmや補体C3成分などからなる免疫複合体の沈着を認めた。これらのことから、CD40Lの異所性の発現は、腎炎をともなう全身性自己免疫疾患を引き起こすことが明らかとなった。また、抗DNA抗体遺伝子(56R)Tgマウスとの交配により得た56R CD40L double Tgマウスでは、56R Tgマウスと比較し末梢の成熟B細胞の顕著な増加を認めたことから、末梢の自己反応性成熟B細胞除去の阻害、または移行期B細胞から成熟B細胞への分化阻害の解除が,CD40L TgマウスでのSLE発症の機構であることが考えられた。これらの可能性について検討するため、CD40L Tgマウスの末梢自己反応性B細胞の寿命を、BrdU標識法で測定したどころ、56RTgマウスと比較し56RCD40LTgマウスでは成熟B細胞の寿命が長いことが明らかとなった。以上の結果から、B細胞上のCD40Lの発現は、通常では末梢で除去される自己反応性成熟B細胞の生存を促進することが明らかとなり、このことがCD40Lの異所的発現によるSLE発症の原因であることが示唆された。