胃癌の肝転移、腹膜播種に対するコンビネーション遺伝子治療の研究

自然発生的に胃癌を罹患するWFラットを使い胃癌細胞の初代継代を行った後ラットの胃癌細胞株の樹立を試みたが樹立できなかった。そのためヒトの胃癌細胞株(MKN-1,28)をヌードマウスの肝臓に接種しヒト胃癌肝転移モデルを作製した。このモデルを使って自殺遺伝子(HSV-tk)単独による治療効果及び副作用を検討した。恒常発現のCMV, RSV、腫瘍特異的発現のCEAの各プロモーター下にtkを発現する3種のADV-tkを作成。in vitroの検討でRSV-tk, CMV-tkはすべての胃癌に、CEA-tkはCEA発現胃癌に細胞死誘導効果を示した。in vivoで、CEA発現胃癌(MKN28)肝転移モデルマウスにおいてCMV-tk, RSV-tk, CEA-tkとも著明な腫瘍退縮・消失効果を認め、病理組織学的に腫瘍が消失した割合は、CMV-tk, RSV-tk治療群が各々64、65%CEA-tk治療群では25%であった。副作用としてはCMV-tk, RSV-tk治療群では、血清ALT値が200以下の軽度の肝障害を認めるのみで、重度の臓器障害は他臓器にもみられなかった。さらにCEA-tkでは肝障害もみられなかった。一方CEA非発現胃癌(MKN-1)肝転移モデルマウスにおいては、RSV-tkは著明な腫瘍退縮・消失効果を認めたが、CEA-tkは治療効果を示さなかった。今回の結果より、胃癌肝転移に対するRSV-tk, CMV-tkによる遺伝子治療は、いずれも重大な副作用なしに著明な治療効果が期待でき、さらにCEA発現胃癌には、より安全なCEA-tkも選択できると考えられた。

自然発生的に胃癌を罹患するWFラットを使い胃癌細胞の初代継代を行った後ラットの胃癌細胞株の樹立を試みたが樹立できなかった。そのためヒトの胃癌細胞株(MKN-1,28)をヌードマウスの肝臓に接種しヒト胃癌肝転移モデルを作製した。このモデルを使って自殺遺伝子(HSV-tk)単独による治療効果及び副作用を検討した。恒常発現のCMV, RSV、腫瘍特異的発現のCEAの各プロモーター下にtkを発現する3種のADV-tkを作成。in vitroの検討でRSV-tk, CMV-tkはすべての胃癌に、CEA-tkはCEA発現胃癌に細胞死誘導効果を示した。in vivoで、CEA発現胃癌(MKN28)肝転移モデルマウスにおいてCMV-tk, RSV-tk, CEA-tkとも著明な腫瘍退縮・消失効果を認め、病理組織学的に腫瘍が消失した割合は、CMV-tk, RSV-tk治療群が各々64、65%CEA-tk治療群では25%であった。副作用としてはCMV-tk, RSV-tk治療群では、血清ALT値が200以下の軽度の肝障害を認めるのみで、重度の臓器障害は他臓器にもみられなかった。さらにCEA-tkでは肝障害もみられなかった。一方CEA非発現胃癌(MKN-1)肝転移モデルマウスにおいては、RSV-tkは著明な腫瘍退縮・消失効果を認めたが、CEA-tkは治療効果を示さなかった。今回の結果より、胃癌肝転移に対するRSV-tk, CMV-tkによる遺伝子治療は、いずれも重大な副作用なしに著明な治療効果が期待でき、さらにCEA発現胃癌には、より安全なCEA-tkも選択できると考えられた。