Notchによる骨形成促進機構の解明と骨粗鬆症治療への応用

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近年、Notchに代表されるEGFリピート構造を持った受容体分子や、細胞外基質タンパク質が、細胞分化をコントロールすることにより形態形成に重要な役割を果たしている事が明らかになってきた。われわれは、骨芽細胞様細胞株から、EGFリピート構造を持つ新規の細胞外基質タンパク質「POEM(Preosteoblast EGF repeat protein with MAM domain」をクローニングした。マウス胎児を用いたin situハイブリダイゼーションによって、POEMは骨芽細胞の前駆細胞だけではなく、腎臓、副甲状腺などカルシウムの代謝に深く関わる組織にも高い発現が見られた。POEMが持つArg-Gly-Asp細胞接着配列には、α8β1インテグリンの結合部位である事が、α8β1を発現するK562細胞の接着アッセイで判明し、さらにこの部位を通じて細胞接着活性と細胞生存活性を有する事が判明した。さらに、MAMドメインに結合するタンパク質の存在も示唆され、POEMが骨、腎臓、副甲状腺などの組織の形成・維持にどの様に関わっているのかが、明らかになりつつある。さらに、Notchを強制的に活性化する事により、骨芽細胞、軟骨細胞の分化をそれぞれ正、負に制御できる事も分かり、これらの硬組織形成にNotchが重要な役割を果たす可能性を示す事ができた。現在、これらの間葉系細胞でNotchがどの様なシグナル経路を経て分化を制御しているかを、明らかにしたいと考えている。