創薬にむけての基盤研究:癌の不均一性を考えた効果的治療法の確立

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同所性移植にて浸潤・転移脳に相違があるヒト舌癌細胞株に色調が異なる蛍光標識を行い、これらの癌細胞株に用いて、癌の不均一性を考えた動物実験モデル系を確立した。非転移性癌細胞株と高転移性癌細胞株を均等に混合した場合、14日より非転移性癌細胞は徐々に減少し、42日では非転移性癌細胞はわずかしか残存しないので、混合比を変えることにより、42日にて両細胞が同程度に存在するモデル系を作製した。このモデル系に各種抗癌剤を経尾的に投与し、治療効果を判定した。すべての抗癌剤にて、腫瘍移植初期ではコントロールと比較し、腫瘍の分布の大きさはほぼ同程度に縮小した。立体傾向顕微鏡を用いて転移性癌細胞と非転移性癌細胞の分布を検討すると、チューブリン標的抗癌剤は両癌細胞の分布がほぼ同程度であったが、その他の抗癌剤では転移性癌細胞が優勢に増殖していた。経時的解析にて完治は認められなかったが、延命が見られたのは、チューブリン標的抗癌剤であった。それ以外ではコントロールとほぼ同じ時期または早く死亡した(有意さ無し)。これは非転移性癌細胞が抗癌剤により除去され、転移性癌細胞が増殖しやすくなったことによる可能性が考えられた。今回用いた抗癌剤では転移性癌細胞を制御できるものはなかったので、転移性癌細胞特有に発現する分子を標的とした新しい治療法(創薬)の開発が必要であった。そこでマイクロアレイ解析やプロテオーム解析を行い、不均一な癌モデルにて、転移性癌細胞の発育に修復遺伝子Human MutT homolog protein 1(hMTH1)が関与する可能性を見出した。また、低酸素領域に転移性癌細胞が分布すること、転移性癌細胞に発現し非転移性癌細胞に発現しない分子として、細胞骨格、転写因子、シグナル伝達分子が検出されており、これらの分子も創薬の対象となる標的分子の可能性が示唆された。