骨リモデリングの制御機構におけるEphB4/ephrinB2の役割

骨のホメオスタシスは骨芽細胞と破骨細胞の機能のバランスによって維持されている。このバランスが破綻すると、多くの骨疾患が引き起こされることが知られている。このバランス維持に関わる分子として骨芽細胞が産生し、破骨細胞の分化に働く分子(例えば、M-CSFとRANKL)は知られているが、破骨細胞と骨芽細胞の相互作用に関わる分子は知られていない。申請者らは神経発生及び血管形成に重要な役割を果たしているEph/ephrin分子が骨芽細胞と破骨細胞の分化において、重要な役割を果たしていることを初めて明らかにした。申請者らはEphB4/ephrinB2の相互作用が破骨細胞の分化を抑制すると同時に骨芽細胞の分化を促進することを明らかにした。EphB4レセプターは骨芽細胞及び骨髄間質細胞に発現し、ephrinB2リガンドは破骨細胞の分化に伴って発現する。骨芽細胞上のEphB4と破骨細胞上のephrinB2の相互作用によって、シグナルが骨芽細胞と破骨細胞の双方に伝達される。Gain- and loss-of-function実験(過剰発現、RNAiによる発現抑制と破骨細胞の前駆細胞を含む単核球系細胞にephrinB2を特異的に欠失させるconditionalノックアウトマウス、骨芽細胞特異的にEphB4レセプターを発現するトランスジェニックマウスの組み合わせ)によって、申請者らはephrinB2を通じ、破骨細胞に入るシグナルは破骨細胞の分化機能を掬制し、同時にEphB4を通じて骨芽細胞に入るシグナルは骨芽細胞の分化機能を促進することをin vitro及びin vivoで明らかにした。EphB4/ephrinB2の相互作用が、破骨細胞においては、破骨細胞の分化機能に重要な転写因子c-FosとNFAT2を抑制することを、骨芽細胞においては、骨芽細胞の分化に重要な分子ERK1/2のリン酸化の促進と活性化RhoAの抑制を通じて、破骨細胞の分化を抑制し、骨芽細胞の分化を促進することを明らかにしたが、詳細なメカニズムに関しては不明な点が多く残っている。今後の課題である。申請者らの成績が骨リモデリングの機序解明に寄与できると考えられる。+

骨のホメオスタシスは骨芽細胞と破骨細胞の機能のバランスによって維持されている。このバランスが破綻すると、多くの骨疾患が引き起こされることが知られている。このバランス維持に関わる分子として骨芽細胞が産生し、破骨細胞の分化に働く分子(例えば、M-CSFとRANKL)は知られているが、破骨細胞と骨芽細胞の相互作用に関わる分子は知られていない。申請者らは神経発生及び血管形成に重要な役割を果たしているEph/ephrin分子が骨芽細胞と破骨細胞の分化において、重要な役割を果たしていることを初めて明らかにした。申請者らはEphB4/ephrinB2の相互作用が破骨細胞の分化を抑制すると同時に骨芽細胞の分化を促進することを明らかにした。EphB4レセプターは骨芽細胞及び骨髄間質細胞に発現し、ephrinB2リガンドは破骨細胞の分化に伴って発現する。骨芽細胞上のEphB4と破骨細胞上のephrinB2の相互作用によって、シグナルが骨芽細胞と破骨細胞の双方に伝達される。Gain- and loss-of-function実験(過剰発現、RNAiによる発現抑制と破骨細胞の前駆細胞を含む単核球系細胞にephrinB2を特異的に欠失させるconditionalノックアウトマウス、骨芽細胞特異的にEphB4レセプターを発現するトランスジェニックマウスの組み合わせ)によって、申請者らはephrinB2を通じ、破骨細胞に入るシグナルは破骨細胞の分化機能を掬制し、同時にEphB4を通じて骨芽細胞に入るシグナルは骨芽細胞の分化機能を促進することをin vitro及びin vivoで明らかにした。EphB4/ephrinB2の相互作用が、破骨細胞においては、破骨細胞の分化機能に重要な転写因子c-FosとNFAT2を抑制することを、骨芽細胞においては、骨芽細胞の分化に重要な分子ERK1/2のリン酸化の促進と活性化RhoAの抑制を通じて、破骨細胞の分化を抑制し、骨芽細胞の分化を促進することを明らかにしたが、詳細なメカニズムに関しては不明な点が多く残っている。今後の課題である。申請者らの成績が骨リモデリングの機序解明に寄与できると考えられる。+