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分子標的薬と放射線の併用効果と副作用:マウス肺癌モデルを用いたメカニズムの解明

分子靶向药物与放射线的联合作用和副作用：利用小鼠肺癌模型阐明其机制

基本信息

批准号：
18659347
负责人：
澁谷景子
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するベクターを導入したヒト肺癌細胞(Red-H441/5HRE-Luc cell)の移植マウスモデル、およびIVIS Imaging Systemを活用したモニタリングシステムを確立し、薬剤や放射線による腫瘍の発育抑制効果や低酸素誘導因子HIF-1(hypoxia-inducible factor-1)活性の変動をリアルタイムに観察することに成功した。さらに、HIF-1依存的にルシフェラーゼを発現する5HREp-lucレポーター遺伝子に改良を加えたことで低酸素応答性を約47000倍にまで高め、よりリアルタイムに感知可能なレポーター遺伝子5HREp-ODD-lucを構築した。このシステムを用いて、血管新生阻害作用をもつ分子標的薬ベバシツマブ(Avastin)投与後の腫瘍内低酸素の変動を観察したところ、投与2日後よりHIF-1活性が上昇し始め、3日目でピークに達することが確認された。この現象は血管新生の抑制とともに免疫組織染色にても確認された。そこで放射線との最適な併用タイミングを予測するため、HIF-1活性の上昇前とピークに達した時点で照射を行ったところ、前者で有意に増殖が抑制され、免疫組織学的解析にても同様の結果が確認された。ベバシツマブは大腸癌や肺癌で臨床応用が開始されており、放射線との併用効果については高い関心がもたれている。HIF-1活性をモニタリングすることで最適な併用タイミングを予測できることが示された。先に、当研究のなかで、新規抗癌剤であるS-1や従来より肺癌への有効性が認められているパクリタキセルにおいても、その感受性がHIF-1活性と深く関わっていることが示され、今後の肺癌の治療における放射線と分子標的治療薬や抗癌剤の組み合わせ、併用スケジュールを考える指標として有用な成果が得られた。

We successfully established and detected the activity of HIF-1(hypooxia-inducible factor-1) by using IVIS Imaging System to establish and detect the growth inhibition of tumor induced by radiation. HIF-1-dependent protein was found to be 5HREp-luc, which was improved by 47000 times in response to low acid content. 5HREp-ODD-luc was found to be more sensitive to HIF-1. The activity of HIF-1 in tumor was observed after administration of Avastin, and the activity of HIF-1 increased after administration of Avastin. This phenomenon was confirmed by immunostaining. The optimal combination of radiation and HIF-1 activity was predicted before and after irradiation, and the former was inhibited by intentional proliferation. The same results were confirmed by immunohistochemical analysis. The clinical application of colorectal cancer and lung cancer has begun to be studied, and the combination of radiation and effect has become a high concern. HIF-1 activity is predicted by optimal combination of HIF-1 activity and HIF-2 activity. In recent years, new anti-cancer agents have been developed, and the sensitivity and activity of HIF-1 in lung cancer cells have been studied. In the future, radiation and molecular target therapy in lung cancer cells have been used to investigate the combination of anti-cancer agents.